180998. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 11-helyzetben szubsztituált 5,11-dihidro-6H- pirido- [2,3-b'] [1,4] benzodiazepin-6-onok előállítására
5 180998 6 A VI általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek (1 179 943 és 1 204 680 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírások). A IV általános képletű kiindulási vegyületeket a legcélszerűbben a II általános képletű vegyületekből 5 N-benzilpiperazinnal oldószerben, például éterben, dioxánban, etanolban, propanolban vagy benzolban visszafolyatási hőmérsékleten reagáltatva állítjuk elő. Az oldószer eltávolítása után kristályos csapadékot kapunk, amely VIII általános képletű vegyületből áll ío — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű —. Ezután ezt a vegyületet alkoholban, például metanolban vagy etanolban palládiumszén jelenlétében 20—80 °C-on, előnyösen 50 °C-on és 1-100 att, előnyösen 50 att hidrogéngáz nyomáson hidrogénez- 15 zük. A kapott reakciókeverékből a megfelelő, IV általános képletű vegyületet különíthetjük el. Az új vegyületeknek és sóiknak értékes gyógyászati tulajdonságaik vannak, elsősorban emésztőrendszeri fekélyt gátló és váladékkiválasztást gátló 20 hatásúak. A következő vegyületek A 11 -[3-(4-benzil-1 -piperazinilj-propionil]-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4] 25 benzodiazepin-6-on és B 5,11 -dihidro-11 -/3-[4-(2-feniletil)-l --piperazinil]-pro pionil/-6H-pirido [2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on hatását vizsgáltuk patkányokon stresszel kiváltott 30 emésztőrendszeri fekély megakadályozása szempontjából és görcsoldó hatásukszempontjából atropinhoz viszonyítva akut toxicitásuk figyelembevételével. Patkányokon stresszel kiváltott gyomorfekély kialakulásának gátlását K. Takagi és S. Okabe módszere [Jap. Journ. Pharmac. 18, 9-18 (1968)] szerint vizsgáltuk. 220—260 g-os, táplált nőstény patkányokat egyenként kis drótketrecekbe helyeztünk, majd állandóan 23°-os vízfürdőben függőlegesen 16 óra hosszat úgy tartottuk a ketreceket, hogy az állatoknak csak a feje és mellkasa volt a víz színe fölött. A hatóanyagot a vízbehelyezés előtt 5-10 perccel perorálisan adtuk be. Minden anyagot 5 állaton vizsgáltunk. A kontroll állatok hasonló módon 1 ml, 0,9%-os fiziológiás nátriumklorid-oldatot vagy 1 ml, 1%-os tilózoldatot kaptak. 18 óra múlva az állatokat klóretil túladagolásával elpusztítottuk, gyomrukat kivettük, a nagygörbület mentén felmetszettük és parafalemezre kifeszítettük. A kiértékelést Marazzi-Uberti módszere [Med. Exp., 4, 284-292 (1961)] és Takagi és Okabe fenti módszere szerint végeztük. A görcsoldó hatást in vitro tengerimalacok vastagbelén vizsgáltuk. R. Magnus módszere [Pflügers Archiv, 102, 123 (1904)] szerint. A görcsöt acetilkolinnal váltottuk ki, összehasonlító anyagként atropinszulfátot használtunk. A görcsöt kiváltó anyagot a görcsoldó beadása előtt egy perccel alkalmaztuk, a görcsoldó anyag hatásának ideje egy perc volt. A patkányokon megfigyelhettük, hogy az atropinszerű mellékhatások, például a váladékkiválasztás gátlása, az A és B anyagoknál teljesen hiányoznak vagy lényegesen csökkennek. , Az akut toxicitást 18-20 g-os, éheztetett fehéregereken perorálisan határoztuk meg. A megfigyelési idő 14 nap volt. A következő táblázatban foglaltuk össze a farmakológiai vizsgálatok eredményeit: Fekély gátlása, % Vegyület perorálisan beadva Acetilkolinnal kiváltott LD5 0 görcs oldása perorális 50 mg/kg 25 mg/kg 12,5 mg/kg atropin =1 mg/kg A 90 68 58 1/43 > 3000* B 87 56 34 1/700 ~1500** C 82 66 23 1/25 x 3000 mg/kg adagtól 5 állat közül 1 pusztult el. xx 1500 mg/kg adagtól 6 állat közül 3 pusztult el. A C összehasonlító vegyület a 159 680 számú magyar szabadalmi leírásból ismert 5,11 -dihidro-11- [(4’-metil-piperazinil>acetil]- 6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on. Az A és B vegyületek görcsoldó hatása az atropinhoz viszonyítva lényegesen gyengébb, így az atropinszerű mellékhatások is enyhébbek. Az A és B vegyületek lényegében nem toxikusak. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérséklet adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 5,11 -Dihidro-1 l-/3-[4-(3-metil-but-2-enil)-1 -piperazinil]-propionil/-6 H-pirido [2,3 -b ] [ 1,4]benzodiazepin-6- on 6,6 g ll-(3-klór-propionil)-5,11-dihidro- 6H-pirido[2v3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont, 2,56 g nátriumkarbonátot és 4,0 g l-(3-metil-but-2-enil)-piperazint 90 ml vízmentes etanolban 2 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakciókeveréket forrón szűrjük és a szüredéket körülbelül 20ml-re bepároljuk. A kikristályosodó csapadékot leszívatjuk és izopropanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 199-201°. Kitermelés 62%. 50 55 60 65 3
