180998. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 11-helyzetben szubsztituált 5,11-dihidro-6H- pirido- [2,3-b'] [1,4] benzodiazepin-6-onok előállítására
7 180998 8 2. példa 1 l-[3-(4-Benzil-1 -piperazinil)-piopionil] - -5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on 8,0 g ll-(3-klór-propionil)-5,ll-dihidro-6H- pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont és 30 ml 1-benzil-piperazint 100 ml izopropanolban 1 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket vákuumban szárazra bepároljuk, a maradékhoz nátriumhidroxid-oldatot adunk és a bázist kloroformmal extraháljuk. A kloroformot ledesztilláljuk és a maradékot xilolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 205—207°. A dihidroklorid olvadáspontja metanolból átkristályosítva 212-214°. Kitermelés 78%. 3. példa 5,11-Dihidro-l l-[3-{l-piperazinil)-propionil]-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on A vegyületet a következő két módszerrel állíthat juk elő: a) 8,5 g ll-[3-(4-benzil-l-piperazinil)-propioni]]-5,lLdihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6- -ont 100 ml vízmentes etanolban 60°-on és 50 att nyomáson palládiumszén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, öt óra múlva a számított mennyiségű hidrogén elfogyott. A katalizátort kiszűrjük, az alkoholt ledesztilláljuk és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. Olvadáspontja 280-282°. Kitermelés 54%. b) 8,6 g piperazin 50 ml etanollal készült, forrásban levő oldatához keverés közben hozzácsepegtetjük 6,0 g ll-(3-klór-propionil)-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b][ l,4]benzodiazepin-6-on 12 ml dimetilacetamiddal és 40 ml etanollal készült, meleg oldatát. Ezután 1 óra hosszat az oldatot visszafolyatás közben forraljuk, mtgd vákuumban szárazra bepároljuk és a maradékot kovasavgéloszlopon tisztítjuk. Az eluátumot szárazra bepároljuk és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. Olvadáspontja bomlás közben 280-282°. Kitermelés 70%. 4. példa 5,11-Dihidro-1 l-/3-[4-(3-metil-but-2-enil> -1-piperazinil]-propionil/-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on 3,5 g 5,11-dihidro-l l-[3-(l-piperazinil)-propionilJ-6H-pirido [2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont, 1,1 g trietilamint és 2 g 3-metil-but-2-enil-bromidot 50 ml n-propanolban 3 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakciókeveréket szárazra bepéroljuk, a maradékot vízzel összekeverjük, és az oldatlan anyagot izopropanolból átkristályosítjuk Olvadáspontja 199—201°. Kitermelés 38%. 5. példa 5,11-Dihidro-1 l-/3-[4-(2-fenil-etil)-l-piperazinil]-propionil/-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on 5,4 g ll-(3-klór-propionil)-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont és 3,8g l-(2-fenil-etil)-piperazint 25 ml dioxánban 2,5 óra hosszat 80°-on keverünk. A kapott vörös oldatot szárazra bepároljuk, a maradékot kloroform és nátriumhidrogénkarbonát-oldat keverékében feloldjuk és a kloroformos fázist vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 ízben n-propanolból átksitályosítjuk. Olvadáspontja 192-194°. Kitermelés 65%. 6. példa 5,11-Dihidro-l l-[3-(4-benzil-l-piperazinil)-propionil]-6H-pirido[2,3-b][ 1,4] benzodiazepin-6-on 2,65 g ll-akriloil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b]-[1,4] benzodiazepin-6-ont 90 ml vízmentes dioxánban 5,4 g 1-benzil-piperazin hozzáadása után 2 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 205-207° Kitermelés 54%. 7. példa 5,11 -Dihidro-5-metil-11 -[ 2-(4-metil-1 - -piperazinil)-propionil]-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]-benzodiazepin-6-on 9,5 g 5-metil-ll-(2-klór-propionil)-5,ll-dihidro-6H- pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont, 3,2g nátriumkarbonátot és 4 ml 1-metil-piperazint 7 óra hosszat 120 ml etanolban visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakciókeveréket forrón szűrjük, a szüredéket körülbelül 50ml-re bepároljuk és a kristályos maradékot elválasztjuk. A szüredéket szárazra bepároljuk és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 206-208°. Kitermelés 36%. 8. példa 5,11-Dihidro-l l-[4-(4-metil-l-piperazinil)-butiril]-6H-pirido[ 2,3-b][ 1,4] benzodiazepin-6-on-dihidrogénfumarát 6 g 11 -(4-klór-butiril)-5.1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4] benzodiazepin-6-ont és 6 g 1-metil-piperazint 200 ml vízmentes diqxánban 10 ára hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakciókeveréket forrón leszívatjuk, a szüredéket vákuumban szárazra bepároljuk, a maradékot vízzel mossuk és kovasavgéloszlopon tisztítjuk. A kapott bázist számított mennyiségű fumársawal 60 ml etanolban 3 óra hosszat forraljuk. Lehűlés közben a dihidro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
