180998. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 11-helyzetben szubsztituált 5,11-dihidro-6H- pirido- [2,3-b'] [1,4] benzodiazepin-6-onok előállítására
180998 4 Ebben az esetben a III általános képletű piperazin ehhez az alkeniléncsoporthoz kapcsolódik. Ezen reakcióváltozatnak megfelelően az I általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy iners oldószerben oldott U általános képletű vegyületről - A’ —A-Hal általános képletű csoport - melegítés közben, előnyösen a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékletén hidrogénhalogenidet megkötő szerrel a hidrogénhalogenidet eltávolítjuk, a kapott olyan II általános képletű vegyületet, amelynek képletében az A’ —A—Hal csoport helyett A' alkeniléncsoport van, elválasztjuk és ezt a közbülső vegyületet alkalmas oldószerben a reakciókeverék forráspontjáig teijedő hőmérsékleten egy III általános képletű piperazinnal reagáltatjuk. A hidrogénhalogenid lehasításához oldószerként például magas forráspontú éterek, amilyen a dioxán vagy tetrahidrofurán, vagy aromás szénhidrogének, amilyen a benzol vagy toluol; hidrogénhalogenidet megkötő szerként például alkálifémkarbonátot, alkálifémhidrogénkarbonátot vagy tercier szerves aminok, amilyen a trietilamin, piridin vagy dimetilanilin, használhatunk. A kapott közbülső termék és a III általános képletű piperazin reakcióját oldószerben, például alkoholban, amilyen az etanol, n-propanol, izopropanol vagy ketonban, amilyen az aceton vagy éterben, amilyen a dioxán vagy tetrahidrofurán, vagy aromás szénhidrogénben, amilyen a benzol vagy toluol, hajtjuk végre. Olyan I általános képletű vegyületek előállítása, amelyek képletében R, hidrogénatomot jelent, ugyan lehetséges úgy is, hogy a II általános képletű vegyületet nagy feleslegü piperazinnal reagáltatjuk; ha hidrogénhalogenidet megkötő szert egy fent megadott oldószerben használunk, akkor a piperazin feleslegének legalább két mólszorosnak kell lennie. Az így elérhető kitermelések azonban nem mindig kielégítőek, ezért ajánlatos ezeket a vegyületeket úgy előállítani, hogy először előállítjuk a megfelelő, I általános képletű 4-benzilpiperazino-vegyületet, tehát ennek képletében R! benzilcsöpört, és erről ismert módon, például hidrogénnel palládiumszén jelenlétében a benzilcsoportot lehasítjuk. b) Egy IV általános képletű 5,11-dihidro-11 [(1- -piperazinil)-acil]-6H-pirido [2r3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont — ebben a képletben R2 és A a fenti jelentésűek - egy V általános képletű halogeniddel reagáltatunk - ebben a képletben R! a fenti jelentésű, a hidrogénatom kivételével és Hal halogénatomot jelent —. A reakciót közömbös oldószerben, előnyösen alkoholban, például etanolban, n-propanolban vagy izopropanolban, éterben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban vagy ketonban, például acetonban magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeverék forráspontján végezzük. Ajánlatos a reakció során felszabaduló hidrogénhalogenidet hidrogénhalogenidet megkötő szerrel, például alkálifémkarbonáttal, alkálifémhidrogénkarbonáttal vagy tercier szerves aminnal, amilyen a trietilamin, piridin vagy dimetilanilin, megkötni. A kapott I általános képletű vegyületet ismert módon szervetlen vagy szerves savval reagáltatva fiziológiailag elviselhető sóikká alakíthatók. Savként például sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, fosz.1 forsavat, borkősavat, fumársavat, citromsavat, maleinsavat, borostyánkősavat vagy oxálsavat használhatunk. A kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy VI általános képletű 5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű — egy VII általános képletű halogénacilhalogeniddel — ebben a képletben A a fenti jelentésű, és Hal és Hal’ egymástól függetlenül halogénatomot, például klór-, bróm- vagy jódatomot jelentenek - reagáltatunk. A reakciót előnyösen iners oldószerben hidrogénhalogenidet megkötő szer jelenlétében magasabb hőmérsékleten, célszerűen a reakciókeverék forráspontján végezzük. Oldószerként aromás szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol vagy éterek, például dietüéter, dipropiléter, vagy előnyösen ciklusos éterek, például dioxán használható. Hidrogénhalogenidet megkötő szerként tercier serves aminok, például trietilamin, N,N-dimetilanilin és piridin vagy szervetlen bázisok is, például alkálifémkarbonátok vagy alkálifém-hidrogénkarbonátok jöhetnek számításba. A reakciókeverék feldolgozása szokásos módon történik, és a kitermelés az elméletinek 90%-áig terjedhet. A képződött II általános képletű halogénacil-vegyületek nagyrészt jól kristályosítható anyagok, és további tisztítás nélkül felhasználhatók nyerstermék alakjában a találmány szerinti reakcióhoz. Például a megfelelő II általános képletű vegyületet a) 2-klórpropionilkloriddal dioxán oldószerben reagáltatva ll-(2-klórpropionil)-5,ll- dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont (op. etanolból 215— 218 °C) és 1 l-(2-klór-propionil)-5-metil-5,l 1-dihidro-6H-pirido [2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont (op. acetonitrilből 210-212 °C); 3-klóipropionilkloriddal dioxán oldószerben reagáltatva ll-G-klórpropionil)-5,l 1-dihidro- 6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont (op. bomlás kçzben 216- 218 °C); b) 4-klórbutirilkloriddal xilol oldószerbén 11 -(4- -klór-butiril)-5,l 1 -dihidro-6H-piriao[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-ont (op. etilacetátból 205—207 C); c) 5-klórvaleriánsavkloriddal xilol oldószerben reagáltatva ll-(5-klórvaleril)-5,l 1-dihidro- 6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont (op. n-propanolból 170-172 °C); d) 6-klórkaproilkloriddal xilol oldószerben reagáltatva 1 l-(6-klórkaproü)-5,l l-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-ont (op. 128—130 °C) állítunk elő (1 936 670 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás). Az így kapott 1 l-(halogénacil)-5,l l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4] benzodiazepin-6-onokból könynyen előállíthatjuk - mint már fent említettük - a 11 helyzetben alkenilacil-csoportot tartalmazó közbülső termékeket a III általános képletű piperazinnal való reakcióhoz. Például ll-(3-klórpropionil)-5,11-dihidro- 6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6- -onból dioxán oldószerben visszafolyatás közben 1 óra hosszat forralva trietilamin jelenlétében jó kitermeléssel kapjuk a 1 l-(akriloil)-5,11-dihidro- 6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-ont (op. bomlás közben 235 °C; acetonitrilből). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 S5 2
