180997. lajstromszámú szabadalom • 3-(-dihidroxi-5- pirimidil)-ureido]-acetilamino)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékok előállítására

71

180997

72

folyatással melegítünk, miközben az elegybe lassan nitrogéngázt vezetünk. Sárga oldat képződik. A hexametildiszilazánt nitrogén bevezetésével kifújatjuk. A visszamaradó olajos terméket 40 ml abszolút tetrahidrofuránban feloldjuk, és ezt az oldatot jeges hűtés közben 1,0 g foszgén 20 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük. A csepegtetés befejezése után a jégfürdőt eltávolítjuk, és a feleslegben levő foszgén eltávolítása céljából az oldaton nitrogéngázt vezetünk keresztül.

4,2 g amoxicillin-trihidrátot 2,5 ml trietilaminnal 70 ml abszolút dimetilformamidban feloldunk. Az oldathoz 2 g magnéziumszulfátot adunk, és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket szűrjük, és a szűrletet jeges hűtés közben a fentiek szerint előállított oldathoz csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 50 ml vizet és 50 ml etilacetátot adunk, és a pH-értékét 7,0-re beállítjuk. A vizes fázist etilacetáttal kirázzuk. Ezután a vizes fázis pH-értékét hűtés közben sósavval 2,8-ra beállítjuk. A kivált terméket leszívatjuk, kevés jéghideg vízzel mossuk és szárítjuk. A nátriumsót nátriumhexanoáttal metanol-éter keverékében állítjuk elő.

Kitermelés: 1,45 g nátriumsó (29%).

Rf: 0,34.

IR-spektrum: 1770, 1660, 1605, 1535 cm-1.

MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,1 (1H).

Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:

I>a-[3-(2-amino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-ciklohexa-1,4-dién- 1-ilmetil-penicillin-nátrium

I>a-[3-(2-amino-4-hidroxi-5-pirimidiI)-ureido]-2-tienil-metilpenicilÍin-nátrium

D-a-[-(2-amino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátrium

I>a-[3-{2-amino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m-klór-p-hidroxi-benzil-penicillin-nátrium.

76. példa

I>a-[3-(2-Etilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)--ureidoj-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium

Ezt a penicillint all. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 6,3 g (0,015 mól) amoxicülin-trihidrát, valamint 1,5 g foszgénnel és 2,05 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.

Kitermelés: 4,9 g nátriumsó (57,5%).

Rf: 0,46.

IR-spektrum: 1770, 1650, 1530 cm-1.

MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (9H), 3,1 (2H), 4,0 (1H),

5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,75 (2H), 7,25 (2H), 8,1 (1H).

D-a-[3-(2-Etilamin o-4-hidroxi-5-piri midii )-ureidoj-benzilpenicillin-nátrium

Ezt a penicillint a 76. példa szerint eljárva állítjuk elő. A kiindulási anyag 3,75 g (0,01 mól) ampicillin-nátrium, valamint 1,53 g (0,01 mól) 76. példa szerinti pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,35 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.

Kitermelés: 2,48 g nátriumsó (51%).

Rf: 0,49.

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1555 cm-1.

MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,50’(3H), 1,55 (6H), 3,1 (2H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 7,4 (6H), 8,15 (1H).

77. példa

78. példa

D-a-[3-(2-Etilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-ciklohexa-1,4-dién-1 -il-metilpenicillin-nátriumsó

Ezt a penicillint a 76. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 3,75 g (0,01 mól) epicillin-nátrium, valamint 1,53 g (0,01 mól) 76. példa szerinti pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,35 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.

Kitermelés: 2,66 g nátriumsó (48%);

IR-spektrum: 1770, 1650, 1610, 1535 cm-1;

MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (9H), 2,50 (4H), 3,1 (2H), 4,0 (1H), 4,90 (1H), 5,35 (2H), 5,65 (3H),

8,15 (1H).

79. példa

D-a-[3-(4-Hidroxi-2-propilamino-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium

Ezt a penicillint all. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 2,1 g (0,005 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 0,84 g (0,005 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-propilamino-pirimidinnek 0,5 g foszgénnel és 0,68 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.

Kitermelés: 1,69 g nátriumsó (58%).

IR-spektrum: 1770, 1650, 1610, 1535 cm-1.

MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,2 (3H), 1,55 (6H), 1,9 (2H),

3,2 (2H), 4,05. (1H), 5,4 (3H), 6,8 (2H), 7,3 (2H),

8,15 (1H).

80. példa

D-a-[3-(4-Hídroxi-2-propiIamíno-5-pirimidil)-ureidoj-benzilpenicülin-nátrijim

Ezt a penicillint all. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 2,0 g (0,005 mól) ampicülin-trihidrát, valamint 0,84 g (0,005 mól) 79. példa szerinti

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

36