180997. lajstromszámú szabadalom • 3-(-dihidroxi-5- pirimidil)-ureido]-acetilamino)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékok előállítására
61 180997 62 D-a-[3-(2-p-Dimetüaminofenil-4-hidroxi-5--pirimidilÿureido]-p-hidroxi-benzil-penicillin-nátrium A vegyületet az 1. példa szerint eljárva, 5,0 g (0,012 mól) amoxiciUin-trihidrátból és 2,9 g (0,012 mól) 5-amino-2-p-dimetilaminofenil-4-hidroxi- pirimidinből kiindulva állítjuk elő. A termék feldolgozását az 1. példa szerint végezzük. Kitermelés: 3,0 g nátriumsó (39%). Rf: 0,82. IR-spektrum: 1775, 1660, 1615, 1570 cm"1. MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél : 1,6 (6H), 3,05 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,9 (4H), 7,45 (2H), 8,1 (2H), 8,7 (1H). Hasonló módon szintetizáljuk az alábbi vegyületeket is: a) D-a-[3-(2-p-dimetilaminobenzil-4-hidroxi-5-piri midii >ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium b) D-a-[3-(4-hidroxi-2-p-metilaminofenil-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium c) D-a-[ 3-(2-p-hidroxifenil-4-hidroxi- 5- -pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium. 47. példa 48. példa D-a-[3-(2-p-Acetilbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium Ezt a penicillint az 1. példa szerint eljárva, 1,21 g (0,005 mól) 5-amino-2-p-acetilbenzil-4-hidroxi- pirimidinből és 2,1 g . (0,005 mól) amoxicillin-tiihidrátból állítjuk elő. Kitermelés: 2,45 g nátriumsó (75%). Rf: 0,79. IR-spektrum: 1770, 1665, 1610, 1550 cm'1. MMR-spektrum (DMSO*CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 2,6 (3H), 4,0 (2H), 4,05 (1H), 5,5 (q, 4H), 5,55 (1H), 6,85 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,65 (1H). 49. példa D-a-[3-(2-p-Fluorbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-benzil penicillin-nátrium 1,98 g (0,005 mól) D-a-[3-(2-p-fluorbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil>ureido]- fenilglicint 500 mg (0,005 mól) N-metil-morfolinnal 40 ml abszolút tetrahidrofuránban feloldunk. Az oldatot — 15°-ra lehűtjük, és hozzácsepegtetjük 550 mg (0,0055 mól) klórhangyasav-etilészter 5 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. A tiszta oldatot 30 percig — 10°-on keverjük, majd hozzácsepegtetjük 1,58 g (0,005 mól) 6-aminopenicillánsav-trietilammóniumsó 20 ml metilénkloriddal készített oldatát úgy, hogy a hőmérséklet a -10°-ot ne léjrje túl. Az elegyet 1 órán át —5°-on, 1 órán át + 5 -on és 1 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 50 ml vizet adunk, és a pH-értékét 7,0-re beállítjuk. A vizes fázist etilacetáttal kétszer kirázzuk, 200 ml etilacetátot rétegzünk rá, és hűtés és keverés közben hígított sósavat adunk hozzá addig, amíg a pH-érték 2,0 lesz. Az etilacetátos fázist elkülönítjük, a vizes fázist 50 ml etilacetáttal mégegyszer kirázzuk, a két etilacetátos fázist egyesítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A szabad savat azután metanol-éter keverékében nátriumhexanoáttal nátriumsóvá alakítjuk. Kitermelés: 1,57 g nátriumsó (51%). Rf: 0,67. IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550 cm'1. MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 3,9 (2H), 4,1 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,7 (1H), 7,5 (m, 9H), 8,6 (1H). 50 példa D-o[3-(2-Benzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-be nzilpenicillin-nátrium A vegyületet a 49. példa szerint állítjuk elő, 3,15 g (0,01 mól) 6-aminopenicillánsav-trietilammóniumsóból és 3,78 g (0,01 mól) D-a-[3-(2-benzil-4- -hidroxi-5-pirimidil)- ureidoj-fenilglicinből kündulva. Kitermelés: 3,55 g nátriumsó (60%). Rf: 0,71. IR-spektrum: 1775, 1665, 1620, 1550 cm'1. MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 4,0 (1H), 4,1 (2H), 5,40 (q, 2H), 5,5 (1H), 7,5 (m, 10H), 8,5 (1H). 51. példa D-o-[3-(2-Benzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium A 49. példa szerint járunk el, 950 mg (0,003 mól) 6-aminopenicillánsav-trietilammóniumsóból és 1,15 g (0,003 mól) D-a-[3-(2-benzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]- p-hidroxi-fenilglicinből kiindulva. Kitermelés: 980 mg nátriumsó (55%). Rf: 0,68. IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1545 cm'1. MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 4,05 (1H), 4,15 (2H), 5,45 (q, 2H), 5,60 (1H), 6,9 (d, 2H), 7,5 (m, 7H), 8,55 (1H). 52. példa D-o-[3-(2-p-Klórfenü-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium A vegyületet a 49. példa szerint eljárva állítjuk elő, 1,67 g (0,005 mól) 6-aminopenicillánsav-trietil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 31
