180997. lajstromszámú szabadalom • 3-(-dihidroxi-5- pirimidil)-ureido]-acetilamino)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékok előállítására
63 180997 64 ammóniumsóból és 2,05 g (0,005 mól) D-a-[3-(2-p-klórfenil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-fenilglicinből kiindulva. Kitermelés: 1,94 g nátriumsó (61%). Rf: 0,78. IR-spektrum: 1770, 1655, 1610, 1550 cm-1. MMR-spektrum (DMSO ♦ CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,0 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,55 (1H), 6,8 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 8,2 (d, 2H), 8,8 (1H). 53. példa D-a-[3-(2-m-Klórbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil> -ureido]-benzil penicillin-nátrium 2,16 g (0,01 mól) 6-aminopenicillánsav és 3 ml N,0-bisztrimetilszilil-acetamid 30 ml száraz dimetilformamiddal készített szuszpenzióját 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt az oldatot — 10°-on hozzácsepegtetjük 4,25 g (0,01 mól) D-a-[3- -(2-m-klórbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-fenilglicin, 1,0 g N-metil-morfolin és 1,0 g klórhangyasav-etilészter abszolút tetrahidrofuránnal -15°-on készített oldatához. A reakcióelegyet 1 órán át 0°-on és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a tetrahidrofuránt és a dimetiformamid egy részét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékhoz 250 ml jeges vizet adunk. A vizes oldat pH-értékét 7,0-re beállítjuk, és etilacetáttal kétszer extraháljuk. Ezután az oldatot lehűtjük, 200 ml etilacetátot rétegzünk rá, és a pH-értékét hígított sósavval 2-re beállítjuk. A vizes fázist etilacetáttal még egyszer extraháljuk, az etilacetátos fázisokat egyesítjük, szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A penicillánsavból a szokásos módon állítjuk elő a nátriumsót. Kitermelés: 2,92 g nátriumsó (46%). Rf: 0,76. IR-spektrum: 1770, 1665, 1610, 1545 cm"1. MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 3,8 (2H), 4,0 (1H), 5,40 (q, 2H), 5,6 (1H), 7,4 (m, 9H), 8,5 (1H). Hasonló módon állítjuk elő a D-o(-[3-(4-hidroxi-2-feml-5-piri midii )-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátriumot is. 54. példa D-a-[3-(2-o-Klórbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium Ezt a penicillint az 53. példa szerint eljárva, 1,13 g (0,005 mól) 6-aminopenicillánsavból és 2,2 g (0,005 mól) D-a-[3-(2-o-klórbenzil-4-hidroxi-5-pirimidií)-ureido]- p-hidroxi-fenilglicinből kiindulva állítjuk elő. A termék feldolgozását az 53. példa szerint végezzük. Kitermelés: 2,27 g nátriumsó (70%). Rf: 0,80. IR-spektrum: 1770, 1655, 1610, 1540 cm"1. MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 4,1 (2H), 5,4 (q, 2H), 5,45 (1H), 6,8 (d, 2H), 7,4 (m, 6H), 8,55 (1H). 55. példa D-a-[3-(4-Hidroxi-2-/1 ’-fenil-etil/-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzil penicillin-nátrium Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 4,2 g amoxicillin-trihidrát, valamint 2,15 g (0,01 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-(l’-fenil-etil)pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,35 ml trietilaminnal készített reakcióterméke. Kitermelés: 3,29 g nátriumsó (64%). Rf." 0,69. IR-spektrum: 1770, 1660, 1616, 1550 cm"1. MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 2,15 (3H), 4,1 (1H), 4,65 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,45 (1H), 6,8 (d, 2H), 7,4 (m, 7H), 8,50 (1H). Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket is: D-a- f 3-(4-hidroxi- 2-/1 ’-fenil-etil/-5 -pirimidil)-ureidoj-benzilpenicillin-nátrium D-a- [3-(2-/1 ’-p-ldórfenil-etil/-4-hidroxi-5- pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium. 56. példa D-a-[3-(2,4-Dihidroxi-5-pirimidil)-ureido]-benz il penicillin-nátrium A 2. példa szerint eljárva, 1,3 g (0,01 mól) 5-amino-2,4-dihidroxi-pirimidint hexametildiszilazánnal és foszgénnel kezelünk. Az így kapott terméket 25 ml abszolút metilénkloridban feloldjuk, és ezt az oldatot 0°-on 4,3 g ampicillin-trietilammóniumsó 50 ml abszolút metílénkloriddal készített oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 2 órán át keverjük, ezután vákuumban bepároljuk, és az így kapott szilárd terméket 50 ml etilacetát és 50 ml víz keverékében feloldjuk, miközben a pH-értékét trietilamin hozzáadásával 7,5-re beállítjuk. A vizes fázist elkülönítjük. 50 ml etilacetátot rétegzünk rá, és pH-értékét sósavval 2,0-re beállítjuk. A megszárított étilacetátos oldatból káliumhexanoáttal kicsapjuk a termék káliumsóját. Kitermelés: 1,5 g (az elméleti érték 29%a). IR-spektrum: 1770, 1660, 1625, 1555 cm"1. MMR-spektrum (CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,4—1,5 (d, 6H), 4,2 (14), 5,4—5,6 (3H), 7,5 (5H), 8,4 (1H). 57. példa D-a-[3-(2,4-Dihidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzil-penicillin-nátrium 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 32
