180997. lajstromszámú szabadalom • 3-(-dihidroxi-5- pirimidil)-ureido]-acetilamino)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékok előállítására
59 180997 60 D-a-[3-(4-Hidroxi-2-p-metoxibenzil-5-pirimidil)-ureidoj-p-hidroxi-benzüpeniciUin-nátrium A vegyületet az 1. példa szerint eljárva, 16,8 g (0,04 mól) amoxicillin-trihidrátból és 9,08 g (0,04 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-p-metoxibenzil-pirimidinnek 4,1 g foszgénnel és 5,4 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva állítjuk elő. Kitermelés: 18,6 g nátriumsó (72%). Rf: 0,79. IR-spektrum: 1770, 1660, 1615, 1550 cm-1. MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 3,75 (2H), 3,95 (1H), 5,35 (q, 4H), 5,45 (1H), 7,0 (m, 8H), 8,4 (1H). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: a) D-a-[3-(2-p-acetoxibenzil-4-hidroxi-5- -pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium b) D-a-[3-(2-p-acetilaminobenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium c) D-a-[3-(2-p-aminokarbonilbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium d) D-a-[ 3-(4-hidroxi-2-p-metilszulfonilaminobenzil-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium e) D-a-[ 3-(4-hidroxi-2-o-metoxibenzil-5-pirimidil>ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium. 43. példa 44. példa Doí-[3-(2-m,p-Dimeioxibenzil-4-hidroxi-5--pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium Ezt a penicillint az 1. példa szerint szintetizáljuk, 1,3 g (0,005 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-m,p-dimetoxibenzil-pirimidinből és 530 mg foszgénből, valamint 2.0 g (0,005 mól) ampicillin-trihidrátból kiindulva. A termék feldolgozását az 1. példa szerint végezzük. Kitermelés: 2,24 g nátriumsó (68%). Rf: 0,82. MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 3,75 (6H), 3,8 (2H), 4.0 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,7 (1H), 7,0 (d, 2H), 7,5 (m, 5H), 8,6 (1H). Hasonló módon állítjuk elő a D-a-[3-(4-hidroxi-2-m,m,p-trimetoxibenzil-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillm-nátriumot is. D-a-[3-(2-p-Brómbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzil-penicillin-nátrium 2,79 g (0,01 mól) 5-amino-2-p-brómbenzil)-4-hidroxi-pirimidint 1,05 g foszgénnel és 1,35 ml trietilaminnal 100 ml abszolút tetrahidrofuránban a szokásos módon reagáltatunk. A trietilamin-hidrokloridot kiszűrjük, és az így kapott oldatot a pH-érték 0,01 n nátriumhidroxiddal végzett szabályozása mellett, jeges hűtés közben 4,2 g (0,01 mól) amixocillin-trihidrátnak 80 ml 80%-os vizes tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük. A további reakciót és a termék feldolgozását az 1. példa szerint végezzük. Kitermelés: 4,05 g nátriumsó (59%). Rf: 0,81. IR-spektrum: 1770, 1655, 1610, 1545 cm’1. MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 3,9 (1H), 4,1 (2H), 5,45 (q, 2H), 5,6 (1H), 6,8 (d, 2H), 7,45 (m, 6H), 6,8 (1H). 45. példa 46. példa D-a-[3-(4-Hidroxi-2-p-nitrobenziI-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzil penicillin-nátrium 500 mg (0,002 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-p-nitrobenzil-pirimidint melegítés közben 50 ml száraz piridinben feloldunk. Ezt az oldatot gyorsan hozzácsepegtetjük 210 mg foszgénnek 50 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az így kapott keveréket vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó szilárd terméket részletekben, jeges hűtés közben hozzáadjuk 850 mg (0,002 mól) amoxicillin-trihidrátnak trietilaminnal 40 ml 80%-os tetrahidrofuránban készített oldatához. Eközben a pH-értéket 7,5-en tartjuk. A reakcióelegyet jeges hűtés közben 1 órán át és szobahőmérsékleten 2 órán át még reagáltatjuk. A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, és a vizes oldatot kevés etilacetáttal kétszer kirázzuk. Ezután az oldatot jéggel lehűtjük, és a pH-értékét 2 n sósavval elővigyázatosan 2-re savanyítjuk. A kivált terméket leszívatjuk, és szárítjuk. A nátriumsót a szokásos módon állítjuk elő. Kitermelés: 650 mg nátriumsó (49%). Rf: 0,87. IR-spektrum: 1770, 1655, 1605, 1545 cm-1. MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 3,95 (1H), 4,2 (2H), 5,5 (q, 2H), 5,75 (1H), 7,1 (dd, 4H), 8,0 (m, 4H), 8,8 (1H). Hasonló módon állítjuk elő a D-a-[ 3-(2-p-ciánbenzil-4-hidroxi-4--pirimidil)-ureido]-p-hidroxibenzilpenicillin-nátriumot is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 30
