180997. lajstromszámú szabadalom • 3-(-dihidroxi-5- pirimidil)-ureido]-acetilamino)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékok előállítására
180997 54 Hasonló módon szintetizáljuk a következő vegyületeket: D-a-[3-(2-p-klórbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxibenzilpenicill in-nátrium I>oi-[3-(2-p-klórbenzil-4-hidroxi-5-piTÍ-rnidil)-ureido]-m-klór-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium. 53 26. példa D-a-[3-(2-p-Fluorbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-p-hidroxi-benzil-penicillin-nátrium Ezt a penicillint a 23. példában leírtak szerint szintetizáljuk, 4,2 g (0,01 mól) amoxicillin-trihidrátból és 2,2 g (0,01 mól) 5-amino-2-p-fluorbenzil-4- -hidroxi-primidinnek 1,01 g foszgénnel és 1,0 g trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva. A termék feldolgozását az 1. példa szerint végezzük. Kitermelés: 5,1 g nátriumsó (80%). Rf: 0,78. MMR-spektrum (DMSO/CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 3,85 (2H), 4,0 (1H), 5,35 (q. 2H), 5,5 (1H), 6,95 (m, 4H), 7,35 (m, 4H), 8,55 (1H). 27. példa D-a-[3-(2-p-Fluorbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido j-1,4-ciklohexadién- 1-il-metilpenicillin-nátrium 3,7 g (0,01 mól) epicillin-nátriumot 50 ml tetrahidrofurán-víz keverékében feloldunk. Ehhez az oldathoz csepegtetjük jeges hűtés közben 2,2 g (0,01 mól) 26. példa szerinti pirimidinnek 1,01 g foszgénnel és 1,0 g trietilaminnal készített reakciótermékét. Az elegy pH-értékét trietilamin hozzáadásával 7,5-en tartjuk, és 1 órán át jeges hűtés közben és 2 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A keverék feldolgozását a 23. példa szerint végezzük. Kitermelés: 5,2 g nátriumsó (84%). Rf: 0,85. IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1550 cm-1. MMR-spektrum (DMSO ♦ CD3 OD) jelek a következő ppm értékeknél: 1,55 (6H), 2,75 (4H), 3,90 (2H), 4,05 (1H), 5,1 (1H), 5,45 (2H), 7,57 (3H), 7,4 (M, 4H), 8,55 (1H). Hasonló módon szintetizáljuk a D-a-[3-(2-p-fluorbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátriumot. 28. példa D-a-[3-(2-m-Klórfenil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium Az 1. példa szerint járunk el, kiindulási anyagokként 8,4 g (0,02 mól) amoxicillin-trihidrátot és 4,43 g (0,02 mól) 5-amino-2-m-klórfenil-4-hidroxi-pirimidinnek 2,1 g foszgénnel és 2,0 g N-metil-morfolinnal készített reakciótermékéből kiindulva. Kitermelés: 9,4 g nátriumsó (74%). Rf: 0,77. IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1550 cm"1. MMR-spektrum (DMSO * CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,1 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,6 (1H), 7,1 (dd/4H), 7,6 (2H), 8,1 (2H), 8,6 (1H) 29. példa D-0'-[3-(2-o',o’-Diklórbenzil-4-hidroxi-5- -pirimidil)-ureido]-benzil penicillin-nátrium A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint 1,9 g (0,005 mól) ampicillin-nátriumból és 1,35 g (0,005 mól) 5-amíno-2-o’,o’-diklórbenzil-4-hidroxi-pirimidinnek 500 mg foszgénnel és 0,68 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből állítjuk elő. Kitermelés: 2,67 g (80%) nátriumsó. Rf: 0,80. IR-spektrum: 1770, 1655, 1610, 1545 cm"1. MMR-spektrum (DMSO +CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 4,0 (1H), 4,3 (2H), 5,4 (q, 2H), 5,7 (1H), 7,5 (m, 8H), 8,45 (1H). 30. példa D-a-[ 3-(2-o,p-Diklórbenzil-4-hidroxi- 5--pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzil-penicillin-nátrium 2,16 g (0,008 mól) 5-amino-2-o,p-diklórbenzil-4- hidroxi-pirimidint melegítés közben 100 ml tetrahidrofuránban feloldunk. Ehhez az oldathoz 1,1 ml (0,0078 mól) trietilamint adunk, és a keveréket gyorsan hozzácsepegtetjük 850 mg (0,0085 mól) foszgénnek 30 ml tetrahidrofuránnal készített jégbehűtött oldatához. Kb. 20 perc múlva a feleslegben levő foszgént nitrogén bevezetésével eltávolítjuk, és a keveréket vákuumban kb. 40 ml-re betöményítjük. 3,4 g (0,008 mól) amoxicillin-trihidrátot trietilaminnal 60 ml 80^os vizes tetrahidrofuránban feloldunk. Ehhez az oldathoz csepegtetjük jeges hűtés közben a fentiek szerint előállított keveréket. A keveréket trietilamin hozzáadásával kb. 7,5 pH-értéken tartjuk. A csepegtetés befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át jeges hűtés közben és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, az elegyet vízzel kb. 100 ml-re feltöltjük, és 2 x 50 ml etilacetáttal kirázzuk. A vizes fázist hűtés közben sósavval 2 pH-értékre beáU’tjuk. A kivált terméket azonnal kiszűrjük, kevés hideg vízzel és éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A termék nátriumsóját az 1. példában leírtak szerint készítjük el. Kitermelés: 3,5 g nátriumsó (66%). Rf: 0,91. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 27
