180951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-21-tiolok acil származékainak előállítására
13 180951 14 II. táblázat Amin Kitermelés piridin 0 ciklohcxilamin 15% n-butilamin 20% tributilamin 75% trietilamin 78% Ez a példa arra mutat, hogy a savmegkötő szer megválasztása meghatározó a találmány szerinti eljárás szempontjából. A technika állásából ismert eljárások esetében, mivel azok nem alkalmaztak acetonos vagy dimetilformamidos közeget, ennek a választásnak a jelentőségét nem ismerték fel. 2. összehasonlító példa Az 1. példát ismételjük meg, de az acetont a III. táblázatban felsorolt ekvivalens térfogatú oldószerekkel helyettesítjük. A táblázatban megadjuk a kitermeléseket és a szennyezéseket is. A metil-izobutil-acetonnal - annak ellenére, hogy ez az acetonhoz nagyon hasonló — mindössze 39%-os kitermelés érhető el. A metil-etil-keton esetében a kitermelés 70%. Ehhez a már a találmány szerintihez képest jelentős, 7%-os (azaz 10rel%-os) kitermelés-különbséghez hozzá kell tennünk azt, hogy a kapott tioészter sokkal szennyezettebb és a szükségessé váló további tisztítási lépések nagyon jelentősen csökkentik a kitermelést és növelik az üzemi szintézis időtartamát. III. táblázat Oldószer Kiterm., % + poláris — poláris szennyezések acetonitril 54 3- ♦ 2- ±,« hexametilfoszforotriamid 60 5- V>V>+ 1- ± dimetilszulfoxid 55 4- v,v 1- ++ metil-etil-keton 70 3- +,±,+ 1- « metil-izobutilketon 39 4- +,+,+>+♦ 1- « dimetilformamid vagy aceton a találmány szerint 77 1- ± 1- ♦ A szennyezések polaritását vékonyrétegkromatográfiás Rf értékükkel fejezzük ki JO 1016-hoz (1. példa terméke) viszonyítva, benzol-aceton 7/3 (v/v) futtatószerben. Közelítő koncentrációjuk a + jelek számával arányos. Az 1. példát ismételjük meg, de a metánszulfonsavkloridot azonos moláris mennyiségű p-toluolszulfonsavkloriddal helyettesítjük. Szulfonálási reakció nem megy végbe. 3. összehasonlító példa 87. példa 1. lépés 100 g (0,277 mól) 1 lbéta,17alfa,21-trihidroxi-pregn-4-én-3,20-diont 0,75 liter dimetilformamidban (DMF) oldunk. Ezután hozzáadunk 84,2 g (0,830 mól) trietilamint. 0 °C-hoz közeli hőmérsékleten 0,25 liter DMF-ban oldva 30 perc alatt 47,6 g (0,415 mól) metánszulfonsavkloridot adagolunk. Az adagolás befejezése után az elegyet kevertetés közben 1 órán át 0 C-on tartjuk. Az oldathatlan anyagot szűrjük és minimális mennyiségű DMF-dal mossuk. A kapott narancsszínű oldatot közvetlenül alkalmazzuk a következő lépésben. 2. lépés Az 1. példában leírt módon, de reakcióközegként DMF-ot alkalmazva előállítjuk a nátrium-tiopivalátot, 39,2 g tiopiválsavból és 17,9 g nátriummetilátból kiindulva, 0,5 liter DMF-ban. Az előző lépésben kapott narancsszínű oldatot hozzáadjuk a nátrium-só oldatához. Az elegyet 45 percen át 20 °C-on kevertetjük, majd a termék kicsapására 30 perc alatt 1,4 liter ionmentesített vizet adagolunk. 30 percen át folytatjuk a kevertetést, majd a terméket szűrjük és vízzel mossuk. Vákuumban 50 °C-on végzett szárítás után 115 g 11 béta, 17alfa-dihidroxi-pregn-4-én- 3,20-dion-21 -tiol-21-pivalátot kapunk (kitermelés 90,l%j. A terméket az 1. példában leírt modor, etanolból kristályosítjuk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás A-CH2—S-CO—R általános képletű jzteroidok előállítására, amely képletben R jelentése 1-9 szénatomszámú alkil- vagy halogén-fenil-csoport, és A jelentése egy I képletű egyértékű szteroid gyök, amelyben Rí jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsport, Rj jelentése hidrogénatom vagy alfa-metil- vagy béta-metil-csoport, R3 jelentése 0-helyzetű hidroxilcsoport és egy hidrogénatom, vagy oxigénatom, R4 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, R5 és R6 jelentése hidrogénatom vagy ezek egymással további vegyérték-kötést képeznek a hordozó szénatomok között, és R7 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, ■ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
