180946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidon-származékok előállítására
18094e 4 6-pirimidon-származékokkal és kismértékben az A) egyenleten bemutatott tautomer formákban léteznek. A 2-, 4- és 6-hidroxipiridil-csoportok lH-piridon tautomerekként létezhetnek és bizonyos Hét csoportok néhány tautomer formában fordulhatnak elő. Az (1) általános képletű vegyületek valamennyi tautomer formája a találmány oltalmi körébe tartozik. Az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (3) általános képletű vegyületet, ahol Q egy primer aminnal helyettesíthető csoport, előnyösen nitroaminocsoport. Z és A jelentése a fenti és Hét' piridilcscport. amely hidroxilcsoporttal. védett hidroxilcsoporttal vagy N-oxo-csoporttal és adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal van helyettesítve, egy (2) általános képletű aminnal reagáltatunk. ahol Hét és Y jelentése a fenti, és a hidroxilcsoport védőcsoportjait ebávolítjuk. A reakciót emelt hőmérsékleten oldószer nélkül, például 80-170 °C-on. előnyösen 120-140 °C-on, vagy oldószerben, emelt hőmérsékleten, például a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén folytatjuk le. Az oldószer megválasztása a reakcióban résztvevő anyagok oldhatósági jellemzőitől és a Qccsoport jelentésétől függ. Az oldószer előnyösen piridin. pikolin vagy pokolinok elegye, rövidszénláncú alkanol. előnyösen etanol vagy 1-propanol, rövidszénláncú alkanolok vizes elegye. 1,2-etándiol, keton, például aceton vagy 2-butanon. vagy valamely protonmentes oldószer. például dimetilformamid. dimetilacetamid, dimetilszulfoxid, hexametilfoszforamid. szulfolán, acetonitril vagy nitrometán. Ql elsősorban nitroamino-csoport és a reakciót ekkor etanolban, 1-propanolban vagy piridinben visszafolyatás közben vitelezzük ki, vagy Q. metiltio-csoport és ebben az esetben a reakciót piridinben visszafolyatási hőmérsékleten folytatjuk le. Előnyösen a reakcióban résztvevő anyagok közelítőleg mólegyenértéknyi mennyiségét használjuk, de kis felesleget, például 1,1—1.5 mólegyenértéknyi felesleget. vagy nagyobb felesleget, így 1,5-4 mólegyenértéknyi felesleget, is alkalmazhatunk mindegyik reagáló anyagból. Amennyiben felesleget használunk. akkor előnyösen a (2) általános képletű amint alkalmazzuk feleslegben. Bármelyik reakcióban résztvevő anyag már a reakció indulásánál feleslegben lehet, de természetesen a reakció folyamán is alkalmazhatjuk bármelyiket feleslegben. Hidroxilcsoportot védő csoportként a metoximetil-. metiltiometil-. tetrahidropiranil-, arilmetil-csoportok, például a benzilcsoport, a rövidszénláncú alkilcsoportok. például a metilcsoport és az acilcsoportok. például a formil- vagy az acetilcsoport jönnek számításba. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Hét1 jelentése 2-, 4- vagy 6-hidroxipiridil-csoport, kényelmesen olyan (3) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, amelyekben Hét7 valamely 2-, 4- vagy 6-helyzetben rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített piridilcsoport, valamely (2) általános képletű aminnal való reakció útján kapott reakciótermék savas hidrolízisével. Az olyan (3) általános képletű vegyületeket. ahol Q. nitroamino-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (4) általános képletű 0-oxoésztert, amelyben Z .1 hidrogénatom. R rövidszénláncú alkilcsoport, A jelentése az előzőekben megadott és Hét3 adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoport. vagy olyan piridilcsoport. amely hidroxilcsoporttal. valamely védett hidroxilcsoporttal vagy N-uxo-csoporttal és adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal van helyettesítve, nitroguanidinnel reagáltadunk. és abban az esetben, ha Hét3 jelentése adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített piridilcsoport, valamely oxidáló-szerrel reakcióba hozunk, a keletkező N-oxo-piridil-származékot elkülönítjük és adott esetben eltávolítjuk a hidroxilcsoportot védő csoportot. Az olyan (3) általános képletű vegyületeket, amelyekben Q. rövidszénláncú alkiltio- vagy benziltio-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (4) általános képletű (3-oxoésztert. amelyben Hét3 piridil-csoport, amely hidroxilcsoporttal, védett hidroxilcsoporttal vagy N-oxido-csoporttal, és adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal van helyettesítve, tiokarbamiddal reagáltatunk, a képződött 2-tiouracilt alkilezzük vagy benzilezzük és adott esetben a jelenlévő hidroxilcsoportot védő csoportot eltávolítjuk. Olyan (3) általános képletű vegyületeket. ahol Gt klór- vagy brómatom, úgy állítunk elő, hogy valamely (4) általános képletű 0-oxoésztert guanidinnel reagáltatunk és a terméket kuproklorid jelenlétében hidrogénklorid-oldatban vagy kuprobromid jelenlétében hidrogénbromid-oldatban diazotáljuk, és abban az esetben, ha Hét3 adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített piridilcsoport, a terméket oxidálószerrel reagáltatjuk, a kapott N-oxido-piridil-származékot elkülönítjük és adott esetben a jelenlévő hidroxilcsoportot védő csoportot eltávolítjuk. A (4) általános képletű j3-oxoészter nitroguanidinnel, tiokarbamiddal és guanidinnel való reakcióit valamely bázis, például alkálifém-rövidszénláncú-alkoxid, előnyösen nátriummetoxid vagy nátriumetoxid, alkálifémkarbonát vagy -hidroxid, előnyösen nátriumhidroxid vagy káliumkarbonát, vagy nátriumhidrid vagy valamely kvaterner ammóniumhidroxid, például benziltrimetilammóniumhidroxid, jelenlétében hajtjuk végre. Ezt a reakciót előnyösen emelt hőmérsékleten, például az oldószerelegy visszafolyatási hőmérsékletén végezzük. Az oldószer előnyösen valamely rövidszénláncú alkanol, például etanol, rövidszénláncú alkanolok elegye, valamely keton, például 2-butanon, vagy poláros protonmentes oldószer, például a dimetilformamid. A (4) általános képletű (3-oxoésztert valamely rövidszénláncú alkanol hemiacetálja alakjában használhatjuk. • Valamely peroxikarbonsav, előnyösen például a 3-klórperoxibenzoesav, peroxibenzoesav vagy a perecetsav, használható oxidáló-szerként a piridilcsoportnak N-oxo-piridil-csoporttá való alakításához. Előnyösen ezt az oxidációt ecetsavban végezzük. Az olyan (2) általános képletű aminokat, amelyekben Y kénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy cisztamint egy Het-CH2 L általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol L valamely tiollal kicserélhető csoport, például hidroxil-, aciloxi- (így acetoxi-, metánszulfonüoxi- vagy p-toluolszulfoniloxi-) csoport, rö-5 10 15 20 25 30 35 40 4.5 50 55 60 55 2
