180946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidon-származékok előállítására
5 180946 6 vidszénláncú alkoxi- (így metoxi-) csoport, klór- vagy brómatom vagy triarilfoszfónium- (például trifenilfoszfónium-) csoport. Előnyösen L hidroxil- vagy metoxicsoport és a reakciót savas körülmények között, például hidrogénklorid- vagy hidrogénbromid-oldatban folytatjuk le. Az olyan (2) általános képle tű aminokat, ahol Y metiléncsoport és Hét 2-piridil-csoport, amely a 3-as helyzetben rövidszénláncú alkoxicsoportot vagy halogénatomot tartalmaz, úgy állíthatunk elő, hogy valamely 2-halogén-3-nitropiridint dietil-2-(2-cianoetil)-malonáttal reagáltatunk. Ezután a terméket hidrolizáljuk és dekarboxilezzük, ezt követően palládium és aktívszén segítségével redukáljuk és így 3-amino-3-(3- -cianopiridilj-piridint kapunk. Ezt a vegyületet 2 mólos kénsavban diazotáljuk és dimetilszulfoxidban alkilezzük, ily módon 3-alkoxi-2-(3-cianopropil)-piridint kapunk. A 3-amino-2-(3-cianopiridil)-piridineket lítiumalumíniumhidriddel redukálhatjuk és így 4-(3- -amino-2-piridil)-butilaminhoz jutunk, amelyet erős hidrogénklorid-oldatban kuproklorid jelenlétében diazotálunk és így 3-klóramint kapunk, vagy erős hidrogénbromid-oldatban kuprobromid jelenlétében diazotálunk és 3-brómaminhoz jutunk, vagy hígított kénsavban nátriumjodid jelenlétében diazotálunk és 3-jódamint kapunk. A 3-amino-2-(3-cianopropil)-piridineket fluorbórsavban diazotálhatjuk és lítiumalumíniumhidriddel redukálhatjuk és így 4-(3-fluor-2-piridiljbutilamint kapunk. Olyan (2) általános képletű aminokat, ahol Y metiléncsoport és Hét 2-tiazolil-csoport, úgy állíthatunk elő, hogy valamely NH2CS(CH2)4Q általános képletű tioamidot, ahol Q egy védett amino-csoport, brómacetaldehid-dialkilacetállal reagáltatunk és az aminocsoportot védő csoportot eltávolítjuk. A (4) általános képletű észtereket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely dialkilmalonátot alkilezünk, ezt követően hidrolizálunk és dekarboxilezünk vagy valamely aldehidet malonsawal kondenzálunk és a terméket dekarboxilezzük, észterezzük és redukáljuk. Az (1) általános képletű vegyületek H2-hisztamin-antagonista hatásúak, de van H, -hisztamin-antagonista hatásuk is és különösen hatásosak H2 -hisztamin-antagonistákként olyan analóg vegyületekkel összehasonlítva, amelyekben Heti jelentése hidroxil- vagy N-oxo-csoporttal helyettesített piridil-gyűrűtől eltérő. Az (1) általános képletű vegyületeknek kicsi a zsírmegkötő képessége, ahogy azt oktalon-víz disztribúciós mérések mutatják. A leírásban H2-hisztamin-receptorokon Black és munkatársai által [Nature, 236, 385, (1972)] meghatározott receptorokat értünk, azaz olyan hisztamin-receptorokat, amelyeket nem blokkol a mepiramin, de blokkol a burimamid, H! -hisztamin-receptorokon pedig olyan receptorokat értünk, amelyek mepiramin-szenzitív hisztaminreakciókkal rendelkeznek. Az olyan vegyületekre, amelyek blokkolják a H2-hisztamin-receptorokat, mint H2 -hisztamin-antagonistákra és olyan vegyületekre, amelyek blokkolják a Hi-hisztamin-receptorokat, -hisztamin-antagonistákra hivatkozunk. A H2-hisztamin-receptorok blokkolásának nagy jelentősége van a hisztamin olyan biológiai hatásainak a gátlásánál, amelyeket a Hí -hisztamin-antagonisták nem gátolnak. A H2-hisztamin-antagonisták aktívak például a gyomorsavkiválasztás akadályozásában, továbbá mint gyulladásgátló-szerek hatóanyagai, valamint olyan anyagokként, amelyek hatnak a szív-ér-rendszerre, például gátolják a hisztaminnak a vérnyomásra kifejtett hatását. Bizonyos fiziológiai körülmények között a hisztamin biológiai hatásait mind a Hj -, mind a H2-hisztamin-receptorok közvetítik és mindkét receptor-típus gátlása hasznos. Dyen körülmények a hisztamin által közvetített gyulladás, például a bőrgyulladás, és a túlérzékenység, amely a H, - és H2 -hisztamin-receptoroknak köszönhető, például az allergia. Az (1) általános képletű vegyületeknek, mint H2-hisztamin-antagonistáknak a hatását azzal igazolhatjuk, hogy gátolják a hisztamin által stimulált gyomorsavkiválasztást uretánnal elkábított patkányok átöblített gyomorüregéből 16 mikromól/kg-osnál kisebb adagok esetén intravénás beadásnál. Ezt a módszert Ash és Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. 27, 427 (1966) irodalmi helyen ismertetik. E vegyüleíek H2-hisztamin-antagonista hatását az is mutatja, hogy képesek gátolni a hisztamin egyéb olyan hatásait, amelyeket - Ash és Schild említett ismertetésének megfelelően — a H] -hisztamin-receptorok nem közvetítenek. így például gátolják hisztaminnak izolált tengerimalac-szívpitvarra és izolált patkány-uterusra kifejtett hatását. E hatóanyagok gátolják a gyomorsav bazális kiválasztását és a pentagasztrin vagy a táplálék által stimulált szekréciót is. Hagyományos kísérleteknél, így az elkábított macska vérnyomásának a mérésénél 0,5—256 mikromól/kg-os intravénásán beadott adagok esetén e vegyületek gátolják a hisztamin értágító hatását. E hatóanyagok aktivitását a gyomorsavkiválasztás 50%-os gátlása mutatja elkábított patkányoknál és a hisztaminnal kiváltott tachycardia ugyancsak 50%-os gátlása szemlélteti izolált te igerimalac-szívpitvaron (kisebb mint 10~4 mól). Az (1) általános képletű vegyületeknek, mint H;-hisztamin-antagonistáknak a hatását azzal bizonyítjuk, hogy gátolják a hisztamin által stimulált izolált tengerimalac-csípőbél összehúzódását. Előnyösebb egy olyan vegyület beadása, amely H,- és H2- -hlsztamin-antagonista hatással rendelkezik, mint oiyan vegyületek beadása, amelyek közül az egyiknek csak Ht-hisztamin-antagonista hatása, a másiknak csak H2 -hisztamin-antagonista natása van, és így elkerühetők a különböző abszorpciós sebességekből és fai makokinetikus jellemzőkből eredő nehézségek. Valamely H2-hisztamin-antagonista hatású gyógyszerkészítményt úgy állítunk elő, hogy valamely (1) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy gyógyszerészetileg elfogadható savval alkotott addíciús só formájában valamely gyógyszerészeti vivőanyaggal vagy hígítóanyaggal összekeverünk. Dyen addíciós sók a hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal, kénsavval és maleinsawal alkotott sók, amelyek hagyományos módszerekkel készíthetők a megfelelő (1) általános képletű vegyületekből, például oly módon, hogy a vegyületeket valamely savval kezeljük rövidszénláncú alkanolban vagy ioncserélő gyantákat használunk a kívánt sók előállítására, de képezhetjük azokat közvetlenül a bázisból vagy valamely más addíciós sóból is. Az alkalmazott gyógyszerészeti vivőanyag szilárd vagy folyékony lehet. Szilárd vivőanyagok például 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
