180945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidonok előállítására
13 180945 14 (ii) 57,2 g 2-metoxi-4-cianopiridin, 71,24 g szemikarbazid-hidroklorid, 69.86 g nátriumacetát, 1200 ml etanol és 370 ml víz elegyét 344 kPa nyomáson hidrogénezzük 1,0 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében. Az elegyet 450 ml térfogatra bepároljuk, hozzáadunk 900 ml vizet, és éjszakán át 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet leszűrjük, a szilárd anyagot vízzel mossuk és 950 ml 10%-os sósav-oldatban feloldjuk, 420 ml 36 súly%-os formaldehid-oldatot adunk hozzá, az elegyet 30 percen át melegítjük, majd lehűlni hagyjuk és hozzáadjuk 280 g nátriumacetát 840 ml vízzel készített oldatához. Az elegyet háromszor 500 ml éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumokat egymást követően vizes káliumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. így 20,53 g (35%) 2-metoxi-piridin-4-karboxaldehidet kapunk, amelynek olvadáspontja 33—35 °C. A termék egy mintája petroléterből átkristályosítva 33-36 °C-on olvad. (iii) A 2-metoxipiridin-4 karboxaldehidet a 3. (i)—(iii) példa szerinti módon malonsavval kondenzálva, majd észterezve és hidrogénezve és a terméket etilformiáttal és nátriumhidriddel formilezve etil-2- -formil-3-(2-metoxi-4-piridil)-piopionátot kapunk olajszerű anyag alakjában. Ezt a 6. (vii) példa szerinti módon nitroguanidinnel és nátriummetiláttal kezelve 59S?-os kitermeléssel kapjuk a 2-nitroamino-5 -( 2-metoxi-4-piridilmetil)-4-pirimidont, amelynek olvadáspontja vizes ecetsavból való átkristályosítás után 194-195,5 °C. (ív) 2,50 g 2-(5-dimetilaminometil-2-furilmetiltio)-etilamin, 2,77 g 2-nitroamino-5-(2-metoxi4-piridilmetil)-4-pirimidon és 15 ml etanol elegyét 19 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával és bepároljuk, A maradékot forró vízzel trituráljuk, így 2-[2-(5-dimetilaminometil-2-furilmetiltio)-etilamino]-5- (2-metoxi-4-piridilmetil)-4-pirimidont kapunk. Az így kapott pirimidon 3,04g-jának, 20 ml etanolos 2 n sósav és 80 ml etanol elegyét 48 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékot metanol és etanol elegyéből átkristályosítjuk, így 2-[2-(5-dimetilaminometil-2-furilmetiltio)-etilamino]-5- (2-hidroxi4-piridilmetil)4- -pirimidon-trihidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 181-185 °C. 8. példa (i) Etil-3-(6-metil-3-piridil)-propionátot 1,2-dimetoxietánban etilformiáttal és nátriumhidriddel formilezünk, így etil-2-formil-3-(6-metil-3-piridil)-propionátot kapunk, amelynek olvadáspontja 142-144 °C. (ii) 0,161 g nátriumból előállított nátriummetilát 20 ml metanollal készített oldatához hozzáadjuk 1,55 g etil-2-formil-3-(6-metil-3-piridil)-propionát 20 ml metanollal készített oldatát, Ezután 5 perc alatt hozzáadunk 0,729 g szárított nitroguanidint, és az elegyet éjszakán át forraljuk keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml vízben feloldjuk, az oldatot kétszer 25 ml kloroformmal extraháljuk (a kloroformos fázist eldobjuk), és pH-ját ecetsawal 5-re állítjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és metanol-ecetsav elegyből átkristályosítjuk. így 0,5 g 2-nitroamino-5-(6-metil-3-piridilmetil)-4-pirimidont kapunk, amelynek olvadáspontja 215-216 °C (bomlás). (üi) 0,52 g 2-nitroamino-5-(6-metil-3-píridilmetil)-4 pirimidon és 0,43 g 2-(5-dimetilaminometil-2-furilmetiltio)-etilamin 20 ml piridinnel készített oldatát 20 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó olajszerű anyagot forró propanolban feloldjuk, és az oldatot etinolos sósavval megsavanyítjuk. A lehűléskor kikristályosodó szilárd anyagot leszűrjük. így 0,84 g 2-[2-(5-dimetilaminometil-2-furilmetiltio)-etUamino]-5- (6-metil-3-piridilmetil)4-pirimidon-trihidrokloridct kapunk, amelynek olvadáspontja 232-237 °C. A termék egy mintája sósavas etanolból végzett átkristályosítás után 236-240 °C-on olvad. 9. példa Ciszteamint 2-nitroamino-5-(6-metil-3-piridilmetil)-4-pirimidonnal reagáltatunk etanolban való melegítéssel, így 2-[5-(3-piridilmetil)4-oxo-2-pirimidilanűnoj-etil-diszulfidot kapunk. Ezt ditiotreitollal redukálva 2 -( 2-merka ptoet ilamino)-5 -( 6 -metil-3-piridilmetil)4-pirimidont kapunk, amelyet hideg, vizes sósavban 5-dimetilaminometil-2-furilmetanollal reagáltatunk. így 2-[2-(5-dimetilaminometil-2-furilmetiltic )-etilamino]-5- (6-metil-3-piridilmetil)4-pirimidont áll tunk elő. 10 példa 2-(5-Hidroximetil-2-furilmetil)-lH-izoindol-l,3(2H)-diont hideg sósavban ciszteaminnal reagálta'unk, így 2-[5-(2-aminoetiltiometil-2-furilmetil)-lIl-izoindol-l,3(2H)-diont kapunk, amelyet etanolbar történő melegítéssel 2-nitroamino-5-(6-metil-3- -piridílmetil)4-pirimidonnal reagáltatunk és a termekről hidrazinnal eltávolítjuk a védő csoportot. Így 2-|2-(5-aminometil-2-furilmetiltio)-etilamino]-5- (6 metil-3-piridilmetil)4-pirimidont kapunk. Ezt az amint formaldehiddel és hangyasavval kezelve állítjuk elő a 3. példa termékét. 11 példa a) 4,43 g 57%-os, olajos nátrium-hidrid-diszperzió 1,2-dimetoxi-etánnal készített, 5 °C hőmérsékleten ke/ért szuszpenziójához hozzáadjuk 18.01 g etil-3- -(1 -naftil)-propionát és 8.88 g etil-formiát elegyét, majd a reakcióelegyet egy órán át 5 °C-on keverjük és azután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután hozzáadunk 300 ml vizet, az elegyet klorofoimmal extraháljuk és a maradék vizes fázis pH-ját sósavval 4-re állítjuk. Az elegyet éterrel extraháljuk és az extraktumokat bepároljuk. így 16,05 g etil-2- -formil-3-(l-naftil)-propionátot kapunk olajszerű anyag alakjában. b) 2,22 g nátriumból előállított nátrium-metilát 100 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 9,10 g nitro-guanidint, és az elegyet 45 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
