180945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidonok előállítására
180945 radékot a 6. példa (viii) lépésében leírt módon feldolgozva 0,62 g 2-[2-(5-dimetil-amino-metil-2-furil-metil-tio)-etil-amino]-5- (4,6-dimetil-3-piridil-metil)-4-pirimidont kapunk trihidroklorid alakjában, olvadáspontja 225-226 °C. 21 27. példa 14,75 g (0,094 mól) 2-(furán-2-il-metil-tio)-etil-amin és 27,25 g (0,094 mól) 2-nitro-amino-5-[5- -(l,3-benzodioxolil)-metil]-4-pirimidon 60 ml piridinnel készített oldatát 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, nitrogén atmoszférában. Ezután a piridint vákuumban ledesztilláljuk és a halvány krémszínű szilárd anyagot 2-propanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. így 34,3 g 2-[2-(fur á n - 2 -il-me til-tio)-etil-amino-5 - [5 -( 1,3-benzodioxolil)-metil]-4-pirimidont kapunk (94%) fehérszínű szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 108-110 °C. További átkristályosítás után 30,8 g (85%) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 109—110 °C. 28. példa 350 g (0,91 mól) 2-[2-(furán-2-il-metil-tio)-etil•amino]-5- [5-(l,3-benzodioxolil)-metil]-4-pirimidont 4,5 liter jégecetben nitrogén atmoszférában, jégfürdővel való hűtés közben keverünk, miközben 290 g (2,73 mól) bisz-(dimetil-amino)-metánt adunk hozzá olyan sebességgel, hogy az oldat hőmérséklete ne emelkedjen 20 °C fölé. Ezután a reakcióelegyet 3-4 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert bepároljuk és a maradékhoz annyi nátrium-hidroxidot adunk, hogy pH-ja 10 legyen. A terméket etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített extraktumokat bepároljuk. így vörösbarna színű, gumiszerű anyagot kapunk. Ezt 1,5 liter forró etanolban feloldjuk és 10 percig 4 g derítő szénnel kezeljük. Ezután az oldatot leszűrjük és a forró oldathoz keverés közben lassan annyi etanolos sósavat adunk, hogy a keletkező vörösszínű oldat erősen savas legyen. Az oldatot éjszakán át lassan lehűlni hagyjuk. A fehérszínű, kristályos terméket leszűrjük, így 422,6 g (90%) 2-[2-(5-dimetil-amino-metil-2-furanil-metil-tio)-etil-amino]-5- [5-(l ,3-benzodioxolil)-metil]-4-pirimidon-dihidrokloridot kapunk, amelynek az olvadáspontja 153-156 °C. A termék egy mintája metanol és etanol elegyéből átkristályosítva 195 °C-on olvad, feltételezésünk szerint ez ugyanannak a terméknek egy másik polimorf alakja. 29. példa 2,00 g 2-(5-metil-amino-metil-2-furil-metil-tio)-etil-amin-dihidroklorid, 1,82 g 2-nitro-amino-5-(6-metil-3-piridil-metil)-4-pirimidon, 0,335 g nátriumból előállított nátrium-e tilát és 20 ml etanol elegyét 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz 15 ml piridint adunk, az elegyet 18 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk, így nyers 2-[2-(5-metil-amino-metil-2-furil-metil-tio)-eiil-amino]-5- (6-metil-3-piridil-metil)-4-pirimidont kapunk, amelyet úgy tisztítunk, hogy etanolban sósavval kezeljük és etanolból, majd etanol és metanol elegyéből átkristályosítjuk. így a trihidrokloricot kapjuk (0,22 g), amelynek az olvadáspontja 198-201 C. 22 30. példa 3,0 g 2-[2-(2-furil-metil-tio)-etil-amino]-5- (6-metil-3-piridil-metil)-4-pirimidon, 1,79 g pirrolidin, 0,^5 g 37%-os vizes formaldehid és 10 ml ecetsav elegyét, 2,5 órán át gőzfürdőn melegítjük, ezután vízzel felhígítjuk, pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 8-9-re állítjuk és az elegyet etil-acetáttal extrahá'juk. A szerves extraktumokat szárazra pároljuk és etil-acetátból kristályosítjuk. így 1,64 g 2-[2-(5-pirrolid ino-metil-2-furil-metil-tio)-etil-amino]-5- (6-metil-3- -piridil-metil)-4-pirimidont kapunk, amelynek az olvadáspontja 114-116 °C. 31 példa 38,9 g 2-[2-(2-furil-metil-tio)-etil-amino]-5- (6-metil-3-piridil-metil)-4-pirimidon 975 ml ecetsavval készített, kevert oldatához 20 perc alatt cseppenként hozzáadunk 68,4 g bisz-(dimetil-amino)-metánt, és az elegyet 7 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 50 °C-ra felmelegítjük és 7 óra alatt részletekben hozzáadunk 52,58 g bisz-(dimetil-amino)-metánt. Ezután az elegyet körülbelül 50 °C on bepároljuk. A maradékhoz 194 ml vizet adunk, és az elegy pH-ját vizes nátrium-karbonát-oldattal 9-10-re állítjuk, majd az elegyet etil-acetáttal exlraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat szárazra páioljuk. A maradékhoz etanolos sósavat adunk, és a keletkező szilárd anyagot etanol és 2-propanol elegyéből átkristályosítjuk. Így 2-[2-(5-dimetil-amino meíü-2-furil-metil-tio)-etil-amino]-5- (6-metil-3-piridJ-metil)-4-pirimidon-trihidrokloridot kapunk. Ezt metanol és éter elegyéből átkristályosítva 37 g (65%) terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 225-228 °C. 32. példa 33 g 2-[2-(2-furil-metil-tio)-etil-amino]-5- (6-metil-3-piridil-metil)-4-pirimidon, 9,86 g dimetil-ammónium-klorid és 220 ml ecetsav elegyét 50 °C hőmérsékleten keverjük. 10 perc alatt lassan hozzáadunk 9,81 g 37%-os vizes formaldehid-oldatot. Exoterm reakció játszódik le, az elegyet 0,5 órán át 80 °C-on melegítjük. Ezután szobahőmérsékleten hűtjük, hozzáadunk 9,81 g formaldehid-oldatot és 9,86 g dimetil-ammónium-kloridot, az elegyet 0,5 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük, ma_,d szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, az elegy pH-ját vizes nátrium-karbonát-oldattal 9-re állítjuk és az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat szárazra pároljuk, így 2 - [ 2 - (5 -dime til-amino-me til-2-fu ril-metil-tio)-etil-amino]-5- (6-metil-3-piridil-metil)-4-pirimidont kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
