180945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidonok előállítására
23 18094.5 24 Ezt etanolban hidrogén-kloriddal kezeljük és 1-propanol-etanol elegyből kristályosítjuk. így a trihidrokloridot kapjuk (15,1 g), amelynek az olvadáspontja 232-234 °C. 33. példa i) 1,54 g ciszteamin, 5,22 g 2-nitro-amino-5-(6- -metil-3-piridil-metil)-4-pirimidon és 150 ml vízmentes piridin elegyét nitrogén atmoszférában 16 órán át 100°C-on melegítjük, majd 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A lehűlt elegyet leszűrve 2,6 g 2-(2-merkapto-etil-amino)-5-(6-metil-3- -piridil-metil)-4-pirimidont kapunk, amelynek az olvadáspontja 180-185 °C. ii) 11,08 g 2-(2-merkapto-etil-amino)-5-(6-metil-3- -piridil-metil)-4-pirimidon 75 ml tömény sósavval készített és —5 °C-on tartott oldatához keverés közben 15 perc alatt cseppenként hozzáadunk 3,10 g 5-dimetil-amino-metil-2-furil-metanolt. Ezután az elegyhez 25 ml tömény sósavat adunk, és az elegyet 18 órán át 0°C-on állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot sósavas propanolban feloldjuk, lehűtéskor 6,72 2-[2-(5-dimetil-amino-met il - 2 -furil-metil-tio)-etil-amino]-5 - (6-metil-3-piridil-metil)-4-pirimidon-trihidroklorid kristályosodik ki, olvadáspontja: 218—225 °C (bomlás). 34. példa 375,4 g (1 mól) 2{2-(2-furil-metil-tio)-etil-amino]-5- (6-metil-3-piridil-metil)-4-pirimidon, 410 ml (3’ mól) bisz-(dimetil-amino)-metán és 1,8 liter diklór-metán elegyét keverés közben, 8-13 °C hőmérsékleten száraz sósavgázt vezetünk keresztül addig, amíg a reakcióelegy pH-ja 3,0 körüli nem lesz (3,75 óra). Ezután az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 5 súly/térfogat %-os vizes nátriumkarbonát-oldatot adunk és így pH-ját 6,75-re állítjuk. Az elegyet néhány percen át keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk és 1,5 liter 0,7 mólos sósav-oldatba öntjük. A savas fázist elválasztjuk. A szerves fázist 1,2 liter 0,7 mólos sósav-oldattal újra extraháljuk. Az egyesített savas extraktumokat 6,75 pH-értéken (340 ml 5%-os vizes nátrium-karbonát oldatot alkalmazva 1,1 liter diklór-metánnal újra extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, és 0,7 liter 0,7 mólos sósav-oldattal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk. A szerves fázist 500 ml 0,7 mólos sósav-oldattal újra extraháljuk. A vizes extraktumot egyesítjük a másik savas oldatokkal. Ezt az extrahálást kétszer megismételjük. A savas vizes extraktumokat egyesítjük, pH-jukat 920 ml 5 mólos nátrium-hidroxid-oldattal 9,0-9,5-re állítjuk és a terméket háromszor, 1-1 liter forró (50—60°C-os) etil-acetáttal extraháljuk 9,0—9,5 pH-értéken. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük és két egyenlő részre osztjuk. A) Az etil-acetátos extraktum egyik részét olajjá betöményítjük és hozzáadunk 2 liter etil-acetátot. A forró etü-acetátos elegyet leszűrjük és éjszakán át állni hagyjuk. A lehűlés után 125 g (60%) 2-[2-(5-dimetil-amir.o-metil-2-furil-metil-tio)-etil-amino]-5- (6-metil-3-piridil-metil)-4-pirimidon válik ki szabad bázis alakjában, olvadáspontja 120—122 °C. Elemzési eredmények C21H27N5O2S összegképletre: számított: C =61,01%, H =6,58%, N =16,94%, S =7,76%, talált: C =61,10%, H=6,59%, N= 16,88%, S =7,46%. B) Az etil-acetátos extraktum fennmaradó részét összekeverjük 2 liter n-propanollal. Hozzáadunk 150 ml tömény sósavat. Az oldószert (körülbelül 2,5 liter) azeotrop desztillációval eltávolítjuk. A visszamaradó forró elegyet lehűtjük, így 190 g (72%) kívánt trihidroklorid-só válik ki, olvadáspont 227— -229 °C. 35. példa Gyógyászati készítményt állítunk elő az alábbi alkotórészekből: 2-[-(5-dimetil-amino-metil-2-furil-me til-tio)-etil-amino ]-5 -(6-metil-3-piridilmetil)-4-pirimidon-trihidroklorid 150 mg szacharóz 75 mg keményítő 25 mg talkum 5 mg sztearinsav 2 mg Az alkotórészeket megszitáljuk, összekeverjük és kemény zselatinkapszulába töltjük. A többi I általános képletű vegyületből hasonló módon eljárva állíthatunk elő gyógyászati készítményt. Ezeket a gyógyászati készítményeket a fentiekben megadott dózisokban adhatjuk be a hisztamin H2 -receptorok blokkolása céljából. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű pirimidin-származékok és sóik előállítására, amelyeknek képletében D halogénatomot vagy R1R2NCH2-csoportot jelent, amelyben R1 és R2 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel vagy pedig R1 és R2 a nitrogénatommal pirrolidino- vagy piperidinocsojjortot alkothat, X oxigén- vagy kénatomot jelent, A 1—4 szénatomos alkiléncsoportot képvisel és B jelentése egy — adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített - piridil- vagy N-oxido-piridfl-csoport, kinolil-, furil-, tienil-, naftil-, 1—3-benzodioxolil- vagy - adott esetben halogénatommal, di-(l —4 szénatomos alkil)-aminovagy hidroxilcsoporttal helyettesített - fenilcsoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
