180945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidonok előállítására
3 180945 4 N-oxido-piridil-csoport, kinoíil-, furil-, tie nil-, naftil-, 1,3-benzodioxolil- vagy - adott esetben halogénatommal, di-( 1 —4 szénatomos alkil)-aminovagy hidroxilcsoporttal helyettesített - fenilcsoport. R1 és R2 előnyösen hidrogénatom, metilcsoport vagy R1 és R2 a nitrogénatommal együtt pirrolidino- vagy piperidinocsoportot alkot. Különösen előnyös esetben mind R1, mind R2 metilcsoportot jelent. X előnyösen oxigénatomot jelent. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeknek egy különösen értékes csoportját alkotják azok, amelyekben B 5-(l,3-benzodioxolil)- vagy 1-naftilcsoportot jelent. Ha B egy heteroarilcsoportot jelent, akkor ez a csoport előnyösen 2-furil-, 2-tienil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil- vagy 3-kinolilcsoport, vagy pedig metil-, metoxi- ''agy hidroxilcsoporttal helyettesített piridilcsoport, különösen 3-piridil-, 6-metil-3-piridil-, 5,6-dimetil-3-piridil-, 6-metoxi-3-piridil-, 2-metoxi-4- -piridil-, 6-hidroxi-3-piridil- és 2-hidroxi-4-piridilcsoport. Az I általános képletű előnyös vegyületekben A metiléncsoport. A találmány értelmében úgy állítjuk elő az 1 általános képletű vegyületeket, hogy egy III általános képletű pirimidon-származékot - amelynek a képletében B1 jelentése azonos B jelentésével vagy B védett származékát jelenti és Q nitro-amino- vagy 1—4 szénatomos alkil-tio-csoportot képvisel — egy II általános képletű aminnal reagáltatunk, amelynek a képletében D és X a fenti jelentésű, majd ha van jelen védőcsoport, eltávolítjuk. A B csoport védett származéka kifejezés a B csoport olyan prekurzorait foglalja magában, amelyből a B csoport közvetlenül felszabadítható, ilyenek például a nitro-heteroaril-származékok, amelyek amino-heteroaril-származékokká reprodukálhatók. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyekben B hidroxilcsoporttal helyettesített heteroarilcsoportot, különösen 6-hidroxi-3-piridil- vagy 2-hidroxi-4- -piridilcsoportot jelent, a megfelelő olyan I általános képletű vegyületek dezalkilezésével állíthatjuk elő, amelyekben B rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy benziloxicsoporttal helyettesített heteroarilcsoportot elent, és az alkil- és benzilcsoportok védőcsoportokcént használhatók. Ezt a dezalkilezést előnyösen itanolos sósavval vagy hidrogénbromiddal végezzük negnövelt hőmérsékleten, például a reakcióelegy orráspontján. A vicinális hidroxilcsoportok ketálszármazékokként vihetők be. Q előnyösen metiltiocsoportot, különösen előnyösen pedig nitroaminocsoportot jelent. Ezt az eljárást megvalósíthatjuk oldószer nélkül, megnövelt hőmérsékleten, például, ha Q metiltiocsoportot jelent, 150 °C hőmérsékleten vagy pedig valamely oldószer jelenlétében, így például piridinten, visszafolyató hűtő alatti forralással. Ha Q nitroaminocsoportot jelent, ezt a reakciót előnyösen lényegében közömbös oldószerben valósíthatjuk meg, például forrásban lévő etanolban, visszafolyató h'itő alkalmazásával. A találmány értelmében eljárhatunk úgy is, hogy egy IV általános képletű vegyületet - amelynek a képletében B1 jelentése azonos B jelentésével vagy B védett származékát jelenti - egy V általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek a képletében E jelentése hidrogénatom vagy R1 R2NCH2 -csoport vagy annak egy védett származéka, és Z tiolcsoporttal helyettesíthető csoportot képvisel. Az V általános képletben L előnyösen hidroxilvagy metoxicsoport, és a reakciót savas körülmények között végezzük, például vizes sósavban vagy hidrogénbromidban; ha E hidrogénatomot és X oxigénatomot jelent, az V általános képletű vegyületek savas közegben labilisak, és L előnyösen klórvagy brómatom, a reakciót valamely bázis jelenlétében valósítjuk meg, így például etanolban egy egyenértéknyi mennyiségű nátriumetiláttal. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében D R1 R2NCH2-csoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy egy VI általános képletű vegyületet - amelynek a képletében X és B a fenti jelentésű — Mannich-reagenssel reagáltatunk. Ezt a reakciót például formaldehiddel és egy R1R2NH általános képletű aminnal vagy valamely di-(rövidszénláncú alkil)(metilén)-ammóniumsóval, például dimetil(metilén)-ammóniumjodiddal végezhetjük. Előnyös esetben mind R1, mind R2 metilcsoportot jelent. Ezt a reakciót, ha X előnyösen kénatomot jelent, előnyösen körülbelül szobahőmérsékleten végezzük dimetil(metilén)-ammóniumkloriddal vagy -jodiddal. Ha X oxigénatomot jelent, a reakciót megvalósíthatjuk formáimnál (vizes formaldehid-oldattal) ecetsavban vagy paraformaldehiddel etanolban, megnövelt hőmérsékleten, például 100 O C-on. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 vagy R2 hidrogénatomot jelent, formaldehiddel vagy hangyasavval a megfelelő olyan I általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyekben R1 vagy R2 metilcsoportot jelent. Azokat a II általános képletű aminokat, amelyekben X oxigénatomot jelent, a 857 388 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő, azokat a II általános képletű aminokat pedig, amelyekben X kénatomot jelent, analóg eljárással vagy pedig a 867 105 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módon, amelyeket a szakember variálhat. Az 5-(dialkilaminometil)-2-(hidroximetil)-tioféneket különösen előnyösen állíthatjuk elő 2-hidroximetil-tiofén és valamely bisz(dialkilamino)-metán, valamint formaldehid reagáltatásával ecetsavban. Azokat a III általános képletű közbenső termékeket, amelyekben O nitroaminocsoportot jelent, oly módon állíthatjuk elő, hogy nitroguanidint valamely V általános képletű vegyülettel hozunk reakcióba - ahol a képletben R rövidszénláncú alkilcsoportot vagy aril-(rövidszénláncú)alkilcsoportot jelent - valamely bázis jelenlétében. Ezt a reakciót előnyösen valamely rövidszénláncú alkanolban valósítjuk meg bázisként nátrium-(rövidszénláncú)-alkoxidot alkalmazva, a reakcióelegy forráspontján. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben D R1R2NCHj — általános képletű csoportot jelent, mind hisztamin H2-antagonista, mind hisztamin Hí-antagonista hatást mutatnak, és különösen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
