180945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidonok előállítására
5 180945 6 kedvező a H2 /H, aktivitás aránya. így például az 1. példa szerinti 2-[2-(5-dimetilaminometil-2-furilmetiltio)-etilamino]- 5-(3-piridilmetil)-4-pirimidon pA2-értéke izolált tengerimalac pitvaron mérve (hisztamin H2-aktivitás) 10-es alapú logaritmikus skálán legalább 2,0-val nagyobb, mint a tengerimalac ileumon mért pA2-érték (hisztamin Hí-aktivitás). Azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben D R1 R2 NCH2 — általános képletű csoportot jelent, orális adagolás után jól felszívódnak és orális adagolás esetén jó hisztamin H2-antagonista hatást mutatnak a hisztaminnal stimulált gyomorsav elválasztás gátlásával mérve Heidenhain fajta törpe kutyán. Ez utóbbi kísérletben az 1. példa szerinti termék, a 2-[2-(5-dimetilaminometil-2-furil-metiltio)-etilamino]- 5-(3-piridilmetil)-4-pirimidon például legalább kétszer olyan aktív, mint a megfelelő olyan vegyidet, amelyben az 5-dimetilaminometil-2-furilcsoportot az 5-metil-4-imidazolilcsoport helyettesíti. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben D hidrogénatomot jelent, hisztamin H2-antagonisták és hisztamin H, -antagonisták, tengerimalac ileumon mért hisztamin H!-antagonista aktivitásuk pA2-értéke 5-nél nagyobb. Ezek a vegyületek abban térnek el az egyéb, hisztamin H2 -antagonistának nevezett vegyületektől, hogy ezekben a vegyületekben a bázikus heteroarilcsoport, bázikus szubsztituenssel rendelkező heteroaril- vagy arilcsoport vagy izotioureidocsoport nem lényeges jellemzője a szerkezetüknek. Az I általános képletű vegyületek hisztamin H2- -antagonista aktivitását uretánnal érzéstelenített patkányok átáramoltatott gyomrában a hisztaminnal stimulált gyomorsav elválasztás gátlásával szemléltethetjük, a vegyületeket 16 /umól/kg adagokban adtuk be intravénásán. Ezt a módszert Ash és Schild írták le a Brit. J. Pharmac. Chemother., 27., 427. (1966) irodalmi helyen. A vegyületek hisztamin H2-antagonista hatását azzal is szemléltethetjük, hogy képesek a hisztamin egyéb olyan hatásait is gátolni, amelyeket Ash és Schild fentiekben megjelölt cikke szerint nem hisztamin H] -receptorok közvetítenek. így például gátolják a hisztaminnak az izolált tengerimalac pitvarra és izolált patkány méhre gyakorolt hatásait. Gátolják a gyomorsav alapelválasztását és a pentagasztrinnal vagy étellel stimulált gyomorsav elválasztást is. Hagyományos kísérletben, így vérnyomásmérésen alapuló kísérletben érzéstelenített macskán 0,5-256 /imól/kg hatóanyag intravénás beadagolása után gátolják a hisztamin értágító hatását. Ezeknek a vegyületeknek a hatékonyságát az érzéstelenített patkányon a gyomorsavelválasztás 50%-os gátlását kiváltó adag és az izolált tengerimalac pitvaron hisztaminnal indukált tachycardia 50%-os gátlását kiváltó adag (kevesebb, mint 10"4 mól) szemlélteti. Az I általános képletű vegyületek hisztamin H!-antagonista hatását izolált tengerimalac ileum hisztaminnal stimulált összehúzódásainak gátlásával szemléltethetjük. A hisztamin Hí - és H2 -antagonista hatás kombinációja gyulladás kezelésére alkalmas olyan állapotokban, ahol a hisztamin a gyulladás közvetítője, például bőrgyulladás esetén és olyan esetekben, ahol a hisztamin hatásának köszönhető hiperszenzitív reakciók, például allergiás reakciók lépnek fel a Hr és H2-receptorokon. Előnyösebb, ha egyetlen vegyületet adagolunk, amely hisztamin H,- és H2-antagonista hatást mutat, mint ha kűlön-külön adagolunk hisztamin Hj -antagonista hatást és hisztamin H2-antagonista hatást mutató vegyületeket, ekkor ugyanis elkerüljük azokat a nehézségeket, amelyek a vegyületek eltérő abszorpciós sebességéből és farmakokinetikai jellemzőiből származnak. Az I általános képletű vegyületekből gyógyászati készítményeket készíthetünk, amelyek valamely gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és egy I általános képletű vegyületet tartalmaznak, ahol az I általános képletű vegyületek bázis vagy gyógyászati'ag elfogadható savval készített savaddíciós só alakjában lehetnek jelen. Az ilyen addíciós sók közé tartoznak a sósavval, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal, kénsavval és maleinsawal alkotott sók, amelyeket a szokásos eljárásokkal állíthatunk elő a megfelelő I általános képletű vegyületekből, például úgy, hogy azokat valamely rövidszénláncú alkanolban savval kezeljük vagy pedig ioncserélő gyanták alkalmazásával állítjuk elő a kívánt sót vagy közvetlenül a bázisból vagy egy másik addíciós sóból. A gyógyászati hordozóanyag szilárd vagy folyékony lehet. A szilárd hordozóanyagok példái a laktez, kukoricakeményítő, burgonyakeményítő, módosított keményítők, dikalciumfoszfát, terra alba, szacharóz, cellulózok, talkum, zselatin, agar, akácia pektin, magnéziumsztearát és sztearinsav. A folyékony hordozóanyagok példái a szirupok, földiin ngyoróolaj, olívaolaj, alkohol, propilénglikol, polietilénglikolok és víz. Ha szilárd hordozóanyagot használunk, a készítményt elkészíthetjük tabletta, port vagy pelletet tartalmazó kapszula vagy pedig pilula alakjában. A;c adagolási egységben lévő szilárd hordozóanyag mennyisége általában körülbelül 25 mg és körülbelül 300 mg közötti. Ha folyékony hordozóanyagot alkalmazunk, a készítményt elkészíthetjük szirup, emulzió, steril injektálható folyadék, vizes vagy nem vizes oldat vagy folyékony szuszpenzió alakjában. A készítmény tartalmazhat egyéb adalékanyagokat is, így tartósítószereket, például antioxidánsokat vagy antibakteriális szereket és/vagy ízesítő- vagy színezőanyagokat. A steril folyadékokat kiszerelhetjük ampillákba, több adagot tartalmazó ampullákba vagy adagolási egységeket kiszolgáltató rendszerek alakjában. A készítmény ezenkívül lehet félig szilárd, például krém, paszta, kenőcs vagy gél vagy pedig helyi alkalmazásra szolgáló folyékony vagy aeroszol készítmény. A gyógyászati készítményeket a szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő, így őrléssel, keveréssel, szemcsézéssel és préseléssel, porlasztva szárítással, fagyasztva szárítással vagy pedig a kívánt készítménynek megfelelő alkotórészek feloldásával vagy diszpergálásával. A hatóanyag a készítményben a hisztamin H2-receptorok blokkolására alkalmas mennyiségben van jelen. Az adagolási egységek előnyösen körülbelül 50 mg és körülbelül 250 mg közötti hatóanyagmennyiséget tartalmaznak. A hatóanyagot naponta előnyösen 1—6 alkalommal adagoljuk. A napi adag előnyösen körülbelül 150 mg és körülbelül 1500 mg közötti. Az adagolás módja orális vagy parenterális lehet. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
