180931. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubszituált 19-nor-szteroidok előállítására
3 180931 4 — 2,2-d.ietil-l 3-etil-l 8, 19-dinor -pregn-4-én-3,20-dion, — 21-acetoxi -2,2-dietil-l 3-etil-l 8, 19-dinorpr egn-4-én-3,20-dion, — 2,2-dietil-l 3-etil -21-hidroxi-18, 19-dinorpregn-4-én-3,20-dion. Az (F) általános képletű vegyületeknek érdekes farmaikológiai tulajdonságai vannak: lerontják az aldoszteron hatását, másrészt pedig növelik a vizelet nátrium-tartalmát, de a szerves káliumvegyületeket visszatartják és ugyanakkor nincsenek mellékhatásaik. Azt is megállapítottuk, hogy az a dózis, amely a fent említett érdekes anti-aldoszteron hatást biztosítja, nem f,ejt ki anti-androgén vagy anti-ösztrogén hatást. Ezért ezeket az artériás hipertenzió és szívelégtelenségek gyógyítására használhatjuk. A gyógyszerként használható találmány szerinti vegyületek közül különösen a 3. példa vegyületét emeljük ki. A hasznos adag mennyiségét a kezelt betegség és az adagolás módja határozza meg. Felnőtteknél ez napi 10 mg és 1 g között változhat, orális adagolásnál. Az (I’) általános képletű vegyületeket adagolhatjuk bukkálisan, rektálisan, transzkután vagy intravénás injekcióban. Elkészíthetők préselt tabletták, bevont tabletták, pirulák, kapszulák, granulumok, emulziók, szirupok, végbélkúpok és injektálható szuszpenziók formájában. Az (T) általános képletű vegyületek tehát felhasználhatok gyógyászati készítmények hatóanyagaként. A hatóanyagot vagy hatóanyagokat a szokásos gyógyászati hordozókkal összekeverhetjük. Ilyenek a talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vizes vagy nem vizes töltőanyagok, állati vagy növényi eredetű zsíranyagok, paraffin-származékok, glikolok, különböző nedvesítő, diszpergáló- vagy emulgeáló-szerek és konzerválószerek. Az (F) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (H) általános képletű vegyületet, amelyben K és K’ jelentése egy ketál formájában blokkolt oxo-csoport és R:i jelentése 2—4 szénatomszámú alkilcsoport, Wittig reakció segítségével egy (III) általános képletű trifenil-etil-foszfóniumhalogeniddel kondenzálunk, amelyben Hal jelentése halogénatom, a kapott (IV) általános képletű vegyület cisz és transz izomerek elegyéből áll. Ezután a (IV) általános képletű vegyület izomerjeinek elegy ét, valamely hidroborátozó szerrel, majd lúgos közegben, valamely oxidálószerrel reagáltatjuk és végül a kapott vegyületet deketálozva és ciklizálva megkapjuk az (V) általános képletű vegyületet, a 20R és 20S izomerek elegyeként. Az (V) általános képletű izomerek elegyében levő alkoholcsoportot valamely könnyen lehasítható éter formájában blokkoljuk, és az így kapott (VI) általános képletű 20R és 20S elegyét, amelyben -OD jelentése étercsoport, valamely alkil-halogeniddel reagáltatjuk lúgos közegben alacsony hőmérsékleten és a kapott (VII) általános képletű vegyületet amelyben Rt és R2 jelentése a fenti, 20R vagy 20S izomerek elegyeként valamely hidrolizálószerrel, majd ezt követően valamely oxidálószerrel kezeljük és a kapott (IA) általános képletű vegyületet kívánt esetben a) ólom-tetraacetáttal vagy b) valamely oxalilezőszerrel, majd egy halogénezőszerrel reagáltatjuk és a kapott 21-halogén-származékot egy acetoxilezőszerrel kezeljük. Az a) vagy b) eljárással kapott (IB ) általános képletű vegyületet kívánt esetben elszappanosítva (Ic ) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet kívánt esetben valamely piridinkarbonsavval, vagy valamely 1—4 szénatomszámú alkánsawal, vagy a fenti savak valamely funkcionális származékával reagáltatunk, az (la) általános képletű vegyületek előállítása céljából. A találmány szerinti eljárás kivitelezésének egy előnyös változatában — R3 jelentése etilcsoport, — K és K’ jelentése 2—4 szénatomszámú gyűrűs alkilén-ketál-csoport és különösen etilénketál- vagy propilén-ketál-csoport, vagy még inkább dialkil-ketál-csoport, például dietil-ketál-csoport. A Wittig reakciót az „Organic reactions” 14, 270 (1965.) c. folyóiratban leírt feltételek mellett végezzük. Etil-trifenil-foszfónium-halogenid gyanánt etil-trifenil-foszfóniumbromidot használunk. A Wittig reakcióban felhasznált erős bázis valamely alkálifém alkoholátja, például nátrium-, vagy káliumterc-amilát, vagy nátriumilletőleg káliumterc-butilát. A Wittig reakciót valamely oldószerben, például benzolban, toluolban, tetrahidrofurában, d’.oxánban, vagy dimetilszulfoxidban végezzük. A (IV) általános képletű olefinek hidratációját a Brown-féle módszerrel végezzük, amelynek leírását megtaláljuk az „Organic reactions” 13, 1 (1963.) számában; azaz a) a hidroborátozó szer diborán, vagy a nátrium-bórhidrid és bórtrifluorid közvetlen reakciójával előállított diborán, vagy valamely dialkil-borán, mint például a 9-bór-biciklo-(3,3-l)nonán, vagy a diizoamil-borán. b) Az alkálikus közegben alkalmazott oxidálószer nátrium-, vagy káliumhidroxid-oldat és hidrogén-peroxid elegye. A deketálozáshoz, illetve a gyűrűzáráshoz célszerűen egyetlen reagenst használunk, például valamely erős savat, mint a kénsav, vagy sósav. De használható két különböző reagens is, például egy gyenge sav, (ecetsav) és aztán valamely lúgos reagens, például nátrium-, vagy kálium-hidroxid. A reakció során keletkezett izoméreket a klasszikus módszerekkel, például átkristályosítással, vagy kromatográfiásan választhatjuk szét. Az alkohol-funkciót dihidropiránnal blokkoljuk. Ha Rí és R2 jelentése egyaránt metilcsoport, ezeket gem-dimetilezéssel visszük be a molekulába, metiljodid segítségével. A felhasznált lú-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
