180931. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubszituált 19-nor-szteroidok előállítására
5 180931 gos reagens valamely alkálifém-alkoholát, például kálium-tercbutilát. A gem-dimetilezési reakciót célszerűen valamely nem-protonos oldószerben, például tetrahidrofuránban végezzük A (VII) általános képletű vegyületnél felhasznált hidrolizáló szer célszerűen valamely sav, például sósav, kénsav, ecetsav, vagy para-toluolszulfonsav. A (VII) általános képletű vegyület oxidálásához az úgynevezett Heilbron-Jones reagenst használjuk. Ez hígított kénsavban oldott krómsav-anhidrid. Az ólom-tetraacetátos reakciót bór-trifluoridéterátos közegben végezzük. Oxalilezőszer gyanánt etil-oxalátot használunk. Acetoxilezőszer gyanánt kálium-acetátot használunk. Halogénezőszer gyanánt jódot, vagy brómot alkalmazunk. Az elszappanosítást célszerűen valamely alkálikus szerrel, például nátrium- vagy káliumhidroxiddal ,kálium-karbonáttal, vagy káliumhidrogén-karbonáttal végezzük és a reakciót célszerűen, valamely rövidszénláncú alkoholban, például metanolban, vagy etanolban végezzük. Sav-funkciós származékként, valamely savhalogenidet, például sav-bromidot-kloridot vagy éppen savanhidridet használunk. A találmány szerinti intermedierjei közül a (IV), (V), (VI) és (VII) általános képletű vegyületek újak. A (II) általános képletű vegyületek, melyeket a találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként használunk, ismert vegyületek, melyeket az 1 490 590 Jajstromszámú francia és a 136 115 lajstromszámú dán szabadalmi leírás alapján állíthatjuk elő. A következő példák a találmány szerinti eljárást illusztrálják anélkül, hogy annak oltalmi körét korlátoznák. 1. példa 2,2-dimetil-î 3-etïl-18, 19-dinor-pregn-4-3,20-dion előállítása A lépés 13-etil-18,19-dinor-4,5-szeko-pregn(17/20)-én-3,5-dion-bisz- [gyűrűs (1,2-etándiil)acetál]-jának előállítására (Z és E izomerek elegye). 16,8 g kálium-tercbutilátot tartalmazó 136 ml dimetilszulfoxidban feloldunk 51,2 g trifeniletil-foszfónium-bromidot. Ezután 27,2 g 13-etil- 18,19-dinor -4,5-szeko -androsztán-3,5, 17-trion-3,5-bisz[gyűrűs(l,2-etándiil)-acetát] adunk hozzá. Nitrogén-atmoszféra alatt melegítve keverjük 50 °C-on 65 óráig, majd reakcióelegyet 1.5 liter vízbe öntjük. Éterrel extraháljuk. A szerves1 fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson kis térfogatra betöményítjuk. A trifenil-foszfónium-oxidot szűréssel elkülönítjük, a szűrletet pedig szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk és az eluálást ciklohexán-etilacetá' 8:2 arányú elegyével végezzük. 27,35 g kívánt terméket kapunk, melyet a következő lépésben felhasználunk. B lépés 13-etil-20(R, S)-hidroxi-18, 19-dinorpregn-4-én-3-on előállítása Argon-atmoszféra alatt 1,9 g nátrium-hidroborátot szuszpendálunk 19 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A szuszpenziót —10 és —15 °C közötti hőmérsékletre hűtjük és 19 ml vízmentes tf trahidrof,uránban oldott 6,25 ml bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá. A szuszpenziót 10 percig —5 °C-on keverjük, majd az előző lépésben kapott termék 10 g-ját 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva hozzáadjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és itt 1 óra 30 percig keverjük. Ezután —10 °C-ra hűtjük és nagyon lassan 30 ml nátriumhidroxi-oldatot és 30 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist dekantáljuk. A szerves fázist 3 n nátrium-hidroxiddal kétszer mossuk, majd 100 ml 3 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A két fázist keveréssel emulgeáljuk és ezután lassan, szobahőmérsékleten 50 ml 33%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá. A keverést további 45 percig folytatjuk, majd a vizes fázist leöntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az újra egyesített szerves fázisokat 10°/o-os nátrium-trioszulfáttal mossuk, szárítjuk és csökkented nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 100 ml etanolt és körülbelül 50 ml 5 n sósavat adunk és a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 50 percig melegítjük. Ezután vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 9,8 g terméket kapunk, melyet izopropil-éterből való átkristályosítással tisztítunk. 5,1 g kívánt terméket kapunk, amely 140 °C-on olvad. Vizes metanolból történő átkristályosítás után 142 °C-on olvad. A terméket szilikagélen 1:1 arányú ciklohexán-etilacetát-elegyben kromatografálva a tiszta 20R izomer olvadáspontja 150 °C és a tiszta 20S izomer olvadáspontja 169 °C. C lépés 13-etil-(2’RS, 2ORS)-20-[2’-(tetrahidropiranil)-oxi] -18,19-dinor-pregn-4-én-3-on előállítása 13,42 g 13-etil-20(R, S)-hidroxi -18,19-dinorpregn-4-én-3-ont feloldunk 135 ml vízmentes benzol és 27 ml dihidropropán elegyében. 135 mg para-toluol-szulfon-savat adunk hozzá és az oldatot 1 óráig hagyjuk állni szobahőmérsékleten. Ezután 1 ml trietilamint adunk hozzá, majd a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 19,1 g kristályos maradékot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben. D lépés (2’RS, 20RS)-2,2-dimetil-l 3-etil-20- [2’- (tetrahidropiranil)-oxo] -18,19-dinor-pregn-4-én-3-on előállítása A C lépésben kapott termék 6,6 g-ját feloldjuk 50 ml vízmentes tetrahidrofurán és 11 ml metil-jodid elegyében. Az oldatot nitrogén-at5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
