180928. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, brómozott 15-hidroxi-e-homo-eburnán-származékok előállítására
3 180928 4 A találmány szerinti eljárással kapott optikailag aktív la és / vagy Ib általános képletű vegyületeket kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az átkristályosításra alkalmas1 oldószerek körét a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságai szabják meg. A találmány szerinti eljárással jól azonosítható formában állítunk elő la és Ib általános képletű vegyületeket, melyekben az infravörös spektroszkópiai úton mért jellemző csoportok sávjainak helye, a mágneses magrezonancia jelek és a tömegspektrum értékek is egyértelműen bizonyítják a vegyületek szerkezetét. A találmányt részletesebben az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül : 1. példa (+)-9-Bróm-14-oxo-15-hidroxi-E-homo- eburnán (3a, 17a) és (±)-ll-bróm-14-oxo-15- hidroxi-E-homo-ebumán (3a, 17a) a) 1,30 g (4,01 mmól) ( + )-14-oxo-15-hidroxi- E-homo-eburnán (a, 17a) (op. : 193—195 °C) 15 ml jégecettel készített oldatához 1,1 g vas (III) klorid-hexahidrátot adunk és az elegyhez szobahőmérsékleten állandó keverés mellett lassan (0,5 ml/perc sebességgel) 5 ml 1 mólos jégecetes bróm-oldatot csepegtetünk. A beadagolás után az elegyet még 9 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeztével a szuszpenzióhoz 200 ml vizet adunk és 25%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal az elegy pH-ját 5- re állítjuk, majd diklór-metánnal (100, 80, 60 ml) extrahálunk. A rétegeket egymástól elválasztjuk, az egyesített szerves oldathoz 100 ml vizet adunk, majd 25%-os vizes ammóniumhidroxidoldattal pH: 10-ig lúgosítunk. összerázás után a diklórmetános fázist elválasztjuk, háromszor 100 ml vízzel mossuk, vízmentes szilárd magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Az 1,4 g száraz maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan szétválasztjuk. A futtatást 20x20 cm-es 1,5 mm vastag Kieselgel PF 254+366 lapon benzol :acetonitril= 10:3 arányú elegyében végezzük. Eluálás után a termékeket metanolból kristályosítjuk. A felső foltból 0,15 g ( + )-9-bróm-14-oxo-15- hidroxi-E-homo-ebumánt (3a, 17a) állítunk elő. Kitermelés: 11%. Olvadáspont: 202—203 °C. összegképlet: C2oH23BrN202 (Mólsúly: 403,33). IR színkép (KBr): y max: 3410 cm-1 (-OH), 1685 cm-1 (amid-CO). NMR színkép (deuterokloroformban) : Ô: 0,97 (t, 3H, -CH3), <5: 7,21—8,64 (m, 3H, aromás H), Cio-H=7,51 ppm Jn,i2=7,8 Hz (orto), Cu-H=7,21 ppm Ju,io=7,6 Hz (orto), Ci2-H=8,64 ppm Jio,i2=l,9 Hz (méta), MS (m/e): 404, 403, 402, 401, 376, 374, 360, 358, 347, 345, 332, 330, 317, 315, 303, 301, 277, 275, 180, 167, 153, 140. A középső foltból 0,63 g ( + )-ll-bróm-14-oxo-15-hidroxi-E-homo-eburnánt (3a, 17a) állítunk elő. Kitermelés: 46,1%. Olvadáspont: 195—197 °C. összegképlet : C2oH23BrN202 (Mólsúly : 403,33). IR színkép (KBr) : y max : 3350 cm-1 (OH) 1680 cm-1 amid-CO). NMR színkép (deuterkloroformban) : à: 0,95 (t, 3H, -CH3,) ó: 7,25,—8,69 (m, 3H, aromás H), Cg-H=7,25 ppm Jio,i2=l,9 Hz (méta), C]0-H=7,39 ppm Jio,g =7,7 Hz (orto), Ci2-H=8,69 ppm Jg,i2 =0,3 Hz (para). MS (m/e): 404, 403, 402, 401, 376, 374, 360, 358, 347, 345, 332, 330, 317, 315, 303, 301, 277, 275, 180, 167, 153, 140. Az alsó foltból 0,2 g ( + -14-oxo-15-hidroxi-E- homo-eburaán (3a, 17a) kiindulási anyagot kapunk. b) 1,3 g (4,01 mmól) (+)-14-oxo-15-hidroxi-E- homo-eburnán (3a, 17a) (op. : 193—195 °C) 15 ml jégecettel készült oldatához 1,1 g vas (III) klorid-hexahidrátot adunk és az elegyhez szobahőmérsékleten állandó keverés mellett egy adagban 5 ml 1 mólos jégecetes bróm-oldatot öntünk. Az elegyet még 9 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk. A vizes fázis pH-ját 25%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal 5-re állítjuk, majd diklórmetánnal (100, 80, 60 ml) extrahálunk. Az elválasztott és egyesített szerves oldathoz 100 ml vizet adunk, 25%-os vizes ammóniumhidroxidoldattal pH= 10-ig lúgosítunk. összerázás után a diklórmetános fázist elválasztjuk, háromszor 100 ml vízzel mossuk, vízmentes szilárd magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Az 1,5 g száraz maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan szétválasztjuk. A futtatást 20x20 eines, 1,5 mm rétegvastagságú Kieselgel PFí54+366 lapon benzol:acetonitril= 10:3 arányú elegyében végezzük. Eluálás után a termékeket metanolból kristályosítjuk. A felső foltból (nagyobb Rf értékű anyag) 0,2134 g (±)-9-bróm-14-oxo-l5-hidroxi-E-homoeburnánt (3a, 17a) állítunk elő. Kitermelés: 13,2%. A termék minden vizsgált tulajdonságában megegyezik az a) pont alatt leírt nagyobb R értékű anyagéval. A középső foltból (kisebb Rf értékű anyag) 0,66,84 g (±)-ll-bróm -14-oxo -15-hidroxi-E- homo-ebumánt (3 a, 17a) állítunk elő. Kitermelés: 41,4%. A termék minden vizsgált tulajdonságában megegyezik az a) pont alatt leírt közepes Rf értékű anyagéval. A reakciók során 9-bróm-14,15-dioxo-E-homo-eburnán (3a, 17a) és ll-bróm-14,15-dioxo- E-homo-ebumán (3a, 17a) is keletkezik mintegy 5%-ban, melyet a vékonyréteg-kromatogrammon azonosítottunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
