180925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás központi idegrendszerre ható TRH-analóg tripeptid-amidok előállítására
MAGYAR SZABADALMI 180925 NÉPKÖZTÁRSASÁG Jr w RAS SZOLGALATI TALALMANY Í0 A bejelentés napja: 1979. VI. 28 (Rí—717) A közzététel napja: 1982. IX. 28. Nemzetközi osztályozás : NSZOs C 07 C 103/52 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1984. IV. 30. ( Szabadalmi Tár Feltalálók : Szabadalmas : dr. Kisfaludy Lajos oki. vegyészmérnök Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Budapest 20% BudaDest Sziries Tamás oki. vegyész, Budapest 22% dr. Baláspiri Lajos oki. vegyész, Szeged 8% dr. Pálosi Éva orvos, Budapest 20% dr. Szporny László orvos. Budapest 15% dr. Sarkadi Adám orvos, Budapest 15% Eljárás központi idegrendszerre ható, TRH-analóg tripeptid-amidok előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás a központi idegrendszerre ható új (I) általános képletű TRH- analóg tripeptid-amidok Glp-X-Y-NH-A (I) — e képletben X L-valil-, L-prolil-, D-leucil-, L-izoleucil-, L- treonil-, L-(terc-butil)-szeril-, L-norvalil-, L- norleucil-, L-2-amino-butanoil-, L-ciklohcxilalanil-, vagy L-2-amino-dekanoil-csoportot, Y L-propil-csoportot és A hidrogénatomot, vagy X L-leucil-csoportot, Y L-prolil-csoportot és A etil-, n-decil- vagy 2-(dimetil-amino)-etil-csoportot, vagy pedig X L-hisztidil-csoportot, Y L-homopropil- vagy D-pipekolil-csoportot és A hidrogénatomot képvisel — előállítására. A fenti (I) általános képletnek megfelelő új tripeptid-amidok a „thyrotropin-releasing hormon” (TRH) néven is ismert L-piroglutamil-L- hisztidil-L-prolin-amid (Glp-His-Pro-NH2) olyan analogonjai, amelyekben egy aminosav (a második helyen álló His, vagy a harmadik helyen álló Pro) valamely a fenti meghatározásban megadott más aminosavra van kicserélve. A TRH létezése már a 60-as években ismert volt, de szerkezetét csak 1969-ben, illetőleg 1970-ben állapította meg egymástól függetlenül; csaknem egyidőben R. Guillemin és A. Schally kutató csoportja [vö.: Bowers, C. Y. etc., Endocrinology 86, 1143/1970; R. Burgus etc., C- R. Acad. Sei. (Paris) 269, 1870 (1969)]. A TSH-nak az emlősök hipofízisében történő felszabadítását szabályozó faktorként leírt TRH kutatása új 5 irányt vett, amikor felismerték, hogy e tripeptid élettani funkciója nem korlátozódik a tireotrop hormon szabaddáválásának szabályozására, hanem központi idegrendszeri hatása is van [vö.: N. P. Plotnikoff és munkatársai, Science 178, 10 417 (1972); A. J. Prange és munkatársai, Lancet 2, 999 (1972)]. Így csakhamar kiderült, hogy a TRH az említett hormonfunkció mellett jelentősen csökkenti a barbiturátok és az alkohol által okozott alvás időtartamát, csökkenti a kü- 15 lönféle gyógyszerek okozta hipotermiát és növeli a lokomotöros aktivitást. Ugyancsak a TRH központi idegrendszeri hatásának egyik jelentős tényezője a haloperidol által kiváltott katalepszia gátlása is. A gyógyászati gyakorlat 20 számára kívánatosnak látszott tehát olyan TRH- analógok előállítása, amelyeknek a hipofízisre csak csekély hatásuk van, de ugyanakkor a központi idegrendszerre gyakorolt hatásuk megközelíti vagy felül is múlja a TRH ilyen irányú 25 hatását. Ezt a célkitűzést igyekeztek elérni olyan TRH-analógok előállításával, amelyeket a DT— OS 2 343 035, 2 343 037, 2 449167, 2 514 381, 2 609 154 és 2 639 393 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi közrebocsátási iratok- 30 ban, valamint a 819 198 sz. belga szabadalmi le-180 925
