180916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [c] kinolin-származékok előállítására
9 180916 10 A 3-(és 5-)hidroxi-csoportokon levő védő vagy blokkoló éter-csoportok a ciklizálással egyidőben eltávolíthatók hidrogénbromid ciklizáló szer használata mellett, ecetsavban. A sav a védőcsoport eltávolítására is szolgál. Rendszerint 48%-os hidrogénbromidot használunk vizes oldat alakjában, mivel ezzel megfelelő módon végezhetjük a ciklizálást és a védőcsoport eltávolítását. A reakciót emelt hőmérsékleten és kívánt esetben visszafolyatási hőmérsékleten játszatjuk le. Más megoldás szerint a védőcsportot (vagy védőcsoportokat) a ciklizálást követően is eltávolíthatjuk. Hidrogénbromid-ecetsav-elegy szintén előnyös szer az általános szintézis ebben a lépésben a védőcsoportok eltávolítására. A reakciót a fent leírt módon végezzük. Más reagensek, így a hidrogénjodid, piridinhidroklorid vagy -hidrobromid szintén alkalmazható a védő éter-csoportok eltávolítására, így a metil- és etil-csoport lehasítására. Abban az esetben, ha a védőcsoportok benzil- vagy helyettesített benzil-csoportok, ezeket katalitikus hidrogénezéssel távolíthatjuk el. Alkalmas katalizátorok a palládium vagy a platina, különösen szén vivőanyagra felvive. Más módszer sfzerint ezeket a csoportokat szolvolízissel távolíthatjuk el, amelynek során trifluorecetsavat használunk. Abban az esetben természetesen, ha a -Z—W csoport kénatomot tartalmaz, a savas debenzilezést előnyben részesítjük a katalitikus debenzilezéssel szemben. Egy előnyös módszer (X) általános képletű vegyületeknek (V) általános képletű vegyületekké való átalakítására, amely kielégítő hozamokat biztosít és viszonylag enyhe reakciókörülmények között végezhető, abban áll, hogy a (X) általános képletű vegyületeket olyan N-alkoxikarbonil-származékokká alakítjuk, amelyekben az N-alkoxikarbonil-csoport 2—5 szénatomos, megfelelő alkil- vagy benzilkloroforimáttal való reakció útján. A (X) általános képletű N-alkoxikarbonil vagy benziloxikarbonil-származékot ezután polifoszforsav segítségével a megfelelő N-alkoxikarbonil vagy benziloxikarbonil származékká ciklizáljuk, amely az (V) általános képletnek felel meg. A (X) általános képletű N-helyettesített származékok kívánt esetben a ciklizálás előtt a megfelelő 3-[(N-helyettesített) -3-(védett-hidroxi) -5-helyettesített-ani- ! lino]-3-(R/t)-propionsavvá hidrolizálhatók. A polifoszforsav általában a lehető legkedvezőbb ciklizálást biztosítja és egy előnyös ciklizáló szer. Olyan (V) általános képletű vegyületeket, í amelyekben a hidroxil-csoport vagy -csoportok védve vannak és amelyekben a nitrogénatom alkoxikarbonil-csoporttal van helyettesítve, hidrogénbromíd-ecetsav-eleggyel kezelünk és így (V—A) általános képletű vegyületeket kapunk. ( Abban az esetben, ha a hidroxil-csoportot védő csoport vagy csoportok benzil- vagy helyettesített benzil-csoportok, a hidroxil-csoportok regenerálását katalikus hidrogénezéssel végezzük. A karboxil-csoport, ha jelen van a nitrogén- 6 atomon., változatlan marad ennél a reakciónál. Kívánt esetben ez a csoport ezt követően hidrogénbromid-ecetsav-eleggyel vagy különböző savakkal vagy bázisokkal történő kezeléssel eltá- 5 volítható. A védő benzil-csoportnak trifluorecetsavas kezeléssel való eltávolításánál! az N alkoxikarbonil-csoport is eltávolítható, amennyiben jelen van. Abbém az estben, ha az (V) általános képletű 10 vegyületek -Z—W szubsztituense-OH és kívánatos, hogy a (II) vagy (I) általánost képletű vegyületekben -Z—W szubsztituens egy alkoxicsoportot képviseljen, az -OH csoportnak alkoxi-csoporttá történő alakítását kényelmesen 15 és előnyösen az általános reakciósorozat ennél a lépésénél végezzük. Az (V—B) általános képletű vegyület 7 -OH csoportját, a Williamsonreakció útján a megfelelő bromiddal, meziláttal vagy toziláttal, alkoxi-csoporttá alakítjuk (V—C 20 képletű vegyület). Számos csoport, így az Re szubsztituensre megadott csoport használható alkoxikarbonil vagy benziloxikarbonil-csoport helyett ennél a2 előnyös módszernél avégett, hogy a nitrogént 25 védjük a protonhatástól. Az R6 csoportot, ha még nincs jelen az (V— A), (V—B) vagy az (V—C) általános képletű vegyületek ben, a (VI) általános képletű hidroximetilén-származék kialakítása előtt vihetjük be 30 a megfelelő Cl-R« vagy Br-R6 vegyületekkel való reakció útján, ismert módon. Abban az esetben természetesen, ha az (I) vagy (II) általános képletű kívánt termékekben egy Rg acil-csoport, például acetil-csoport jelenlétére van szük- 35 ség, ezt a csoportot általában a reakciósor [B/ reakciósorozat] e pontján visszük be a molekulába. Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben Re hidrogénatom, például acilezéssel, így a megfelelő acilhalogeniddel va- 10 ló kezeléssel, ismert módon alakítjuk ki. Az (V) általános képletű vegyületeket, természetesen az (V—A), (V—B), és (V—C) általános képleteknek megfelelő vegyületeket is, a B/ reakciósorozatnak megfelelően alakítjuk át a 15 (II) és (I) általános képleteknek megfelelő vegyületekké (R5=H a reakciósorozatban). Az (V) általános képletű kinolinokat (VI) általános képletű hidroximetilén-származékokká etilformiáttal és' nátriumhidriddel alakítjuk át. i0 Ennél a reakciónál, amely egy formilezési reakció, kitűnő hozammal kapjuk a (VI) általános képletű bisz-formilezett származékot. A biszformilezett származéknak metilvinilketonnal való kezelése a megfelelő mono-N-formilezett 5 Michael-adduktum (VII általános képlet) és az 1,3-bisz-formilezett Michael-adduktum elegyét eredményezi. A két termék könnyen elkülöníthető oszlopkromatográfiás úton szilikagélen. A (VII) áltaíános képletű vegyületeknek (III) 0 általános képletű vegyületekké való alakítását a (VII) általános képletű mono-N-formil-vegyület aldol-kondenzációjával érjük el. Az 1,3-bisz-formilezett Michael-adduktum aldolkondenzációjánál fatermékként (III-A) általános képletű spiro- 5 annelációs termék keletkezik. A (VII-A) általá-5
