180916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [c] kinolin-származékok előállítására
11 180916 12 nos képletű vegyület (VII) általános képletű vegyületté alakítható egyenértéknyi mennyiségű káliumkarbonáttal való kezeléssel metanolban. A spiro-annelációs terméken kívül kis meny- 5 nyiségben a kívánt enon (III képletű vegyület) és (V) képletű vegyület is képződik. (Bj reakció). A (III) képletű enon Birch-redukcióval a megfelelő (II) képletű vegyületté alakítható. Mind 10 a cisz-, mind a transz-izomer képződik. Ezt a redukciót kényelmesen végezhetjük fémlitium alkalmazása mellett. Fémnátrium és fémkálium szintén használható erre a célra. Ezt a reakciót —35 C° és —80 C° közötti hőmérsékleten vé- 15 gezzük. A Birch-redukció előnyös, mivel sztereoszelektivitás jelentkezik és főtermékként a kívánt (II) képletű transz-keton keletkezik. Abban az esetben, ha főtermékként a cisz-diasztereomereket kívánjuk előállítani, akkor a nemes 20 fém jelenlétében végzett katalitikus redukciót részesítjük előnyben. A (II) általános képletű hidroxiketonok (olyan vegyületek, amelyekben Ro oxo-csoport és Rj hidrogénatom), valamint az (I) általános képletű 25 dihidroxi-vegyületek (R=OR=OH) meglehetősen bomlékonyak. Állás közben ezek a vegyületek oxidálódnak, amely arról vehető észre, hogy a vegyület bíbor színe vörösre változik. A színezett melléktermékek keletkezése akkor 30 megy végbe, ha a hidroxiketonokat nátriumbórhidriddel redukáljuk. Azt találtuk, hogy a színezett melléktermékek kialakulását megakadályozhatjuk acilezéssel, különösen az 1-hidroxicsoport (ORi) ecetsavanhidriddel való acetilezé- 35 sével piridinben, és savaddíciós sók, például hidrokloridok, képzésével. Az acetil-származékok állás közben stabilisak, sőt a további reakciók során is állandóak. Ügy tűnik, hogy a színes melléktermék kinő- 40 nőid szerkezetűvé válik az 1-hidroxi-csoportnak (ORi) oxo-csoporttá vaió oxidációja és egy második oxo-csoportnak a 2-es vagy a 4-es helyzetbe történő bevitele következtében. A melléktermékek maguk is hatásos CNS hatású anyagok, 45 mégpedig fájdalomcsillapító és nyugtató, valamint vérnyomáscsökkentő tulajdonságú vegyületek és ugyanolyan mennyiségben és módon használhatók, mint az (I) és a (II) általános képletű vegyületek. 50 A (II) általános képletű vegyületek 9-oxo-csoportjának, és előnyösen — az említett stabilitás biztosítása érdekében — a (II) általános képletű acetilezett származék redukciója fémhidriddel olyan (I) általános képletű vegyületeket 55 szolgáltat, amelyekben az 1-es helyzetű hidroxil-csoport acetilezett származékként van jelen. A nátriumbórhidrid előnyös redukáló szer ebben a lépésben, mivel nem csak a kívánt termék kielégítő hozamait biztosítja, hanem meg- 60 tartja az acetoxi-csoportot az 1-es helyzetben, és elég lassan reagál a hidroxil-csoportot tartalmazó oldószerekkel (metanol, etanol, víz) és így lehetővé teszi ezek oldószerekként való használatát. Általában 0 C° és 30 C° közötti reakció- 65 tartományban dolgozunk. Nagyon alacsony, egészen —70 C°-os hőmérsékleteket is alkalmazha7 tunk a redukció szelektivitása növelése érdekében. Magasabb hőmérsékleten a nátriumbórhidrid reakcióba lép a hidroxil-csoportot tartalmazó oldószerrel és dezacetilezés következik be. Amennyiben magasabb hőmérsékletekre van szükség vagy egy adott redukciónál magasabb hőmérsékleteket kell alkalmazni, izopropilalkoholt vagy dietilénglikoldietilétert használunk oldószerként. Előnyös redukáló szer a kálium-triszek-butil-bórhidrid, mivel ez elősegíti a 9ahidroxi-csoport sztereoszelektiv képződését. A redukciót száraz tetrahidrofuránban —50 C° alatti hőmérsékleten vitelezzük ki, mimellett a 9-oxo-vegyületet és a redukáló szert mólegyenértéknyi mennyiségben használjuk. Egyes redukáló szerek, így a litiumbórhidrid vagy a litiumalumíniumhidrid vízmentes körülményeket és hidroxil-csoport-mentes oldószereket, így 1,2-dimetoxietánt, tetrahidrof uránt, étert, etilénglikoldimetilétert és hasonló oldószereket igényelnek. Más változatban és elsősorban a (III) általános képletű vegyületeket, különösen azokat a származékokat, amelyekben az 1-hidroxil-csoport észterként vagy benziléterként védve van, katalitikus hidrogénezéssel alakítjuk (I) általános képletű vegyületekké. Egy megfelelő módszer szerint a katalitikus hidrogénezést palládium, például szénre felvitt palládium, vagy más nemesfém felett, amely hordozóra lehet felvive, végezzük. Az ilymódon előállított acetilezett (I) általános képletű származékokat megfelelő hidroxiszármazékokká alakítjuk az acetil-csoport szokásos módszerekkel való lehasítása útján Az (I) általános képletnek megfelelő izomer 9-a- és 9-/?-hidroxi-vegyületeket a fent leírt redukáló lépésben állítjuk elő. Amennyiben a (II) — (IV) általános képieteknek megfelelő ketovegyületeket 2—4 szénatomos megfelelő alkilénglikollal kezeljük valamely dehidratáló szer, így p-toluolszulfonsav, vagy más, a ketálozásnál használt sav (oxálsav, adipinsav) jelenlétében, a megfelelő ketálokat kapjuk [Fahrenholz és mtsai., J. Am. Chem. Soc., 89, 5934 (1967)]. Olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R hidroximetil-csoport a (II) általános képletű megfelelő 9-oxo-vegyület Wittig-reakciója útján metiléntrifenilfoszforánnal vagy más megfelelő metilidénnel való reagáltatással állítunk elő. A reakciót viszonylag enyhe körülmények között végezzük és így a megfelelő 9-metilénvegyületet kapjuk. A 9-metilén-vegyület hidrobórozása és oxidációja adja a hidroximetil-származékot. Tetrahidrofuránban oldott boránt előnyösen alkalmazunk a hidrobórozási lépésben, mivel ez gazdaságilag előnyös és a kívánt hidroximetil-vegyület kielégítő kitermelését biztosítja. A reakciót általában tetrahidrofuránban vagy dietilénglikoldimetiléterben (diglim) végezzük. A borán-terméket nem különítjük el, hanem alkálihidrogénperoxiddal közvetlenül hidroximetil-vegyületté oxidáljuk. 6