180916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [c] kinolin-származékok előállítására

11 180916 12 nos képletű vegyület (VII) általános képletű vegyületté alakítható egyenértéknyi mennyisé­gű káliumkarbonáttal való kezeléssel metanol­ban. A spiro-annelációs terméken kívül kis meny- 5 nyiségben a kívánt enon (III képletű vegyület) és (V) képletű vegyület is képződik. (Bj reak­ció). A (III) képletű enon Birch-redukcióval a meg­felelő (II) képletű vegyületté alakítható. Mind 10 a cisz-, mind a transz-izomer képződik. Ezt a redukciót kényelmesen végezhetjük fémlitium alkalmazása mellett. Fémnátrium és fémkálium szintén használható erre a célra. Ezt a reakciót —35 C° és —80 C° közötti hőmérsékleten vé- 15 gezzük. A Birch-redukció előnyös, mivel szte­­reoszelektivitás jelentkezik és főtermékként a kívánt (II) képletű transz-keton keletkezik. Ab­ban az esetben, ha főtermékként a cisz-diaszte­­reomereket kívánjuk előállítani, akkor a nemes 20 fém jelenlétében végzett katalitikus redukciót részesítjük előnyben. A (II) általános képletű hidroxiketonok (olyan vegyületek, amelyekben Ro oxo-csoport és Rj hidrogénatom), valamint az (I) általános képletű 25 dihidroxi-vegyületek (R=OR=OH) meglehető­sen bomlékonyak. Állás közben ezek a vegyü­letek oxidálódnak, amely arról vehető észre, hogy a vegyület bíbor színe vörösre változik. A színezett melléktermékek keletkezése akkor 30 megy végbe, ha a hidroxiketonokat nátriumbór­­hidriddel redukáljuk. Azt találtuk, hogy a szí­nezett melléktermékek kialakulását megakadá­lyozhatjuk acilezéssel, különösen az 1-hidroxi­­csoport (ORi) ecetsavanhidriddel való acetilezé- 35 sével piridinben, és savaddíciós sók, például hidrokloridok, képzésével. Az acetil-származé­­kok állás közben stabilisak, sőt a további reak­ciók során is állandóak. Ügy tűnik, hogy a színes melléktermék kinő- 40 nőid szerkezetűvé válik az 1-hidroxi-csoportnak (ORi) oxo-csoporttá vaió oxidációja és egy má­sodik oxo-csoportnak a 2-es vagy a 4-es helyzet­be történő bevitele következtében. A mellékter­mékek maguk is hatásos CNS hatású anyagok, 45 mégpedig fájdalomcsillapító és nyugtató, vala­mint vérnyomáscsökkentő tulajdonságú vegyü­letek és ugyanolyan mennyiségben és módon használhatók, mint az (I) és a (II) általános kép­letű vegyületek. 50 A (II) általános képletű vegyületek 9-oxo-cso­­portjának, és előnyösen — az említett stabilitás biztosítása érdekében — a (II) általános képle­tű acetilezett származék redukciója fémhid­­riddel olyan (I) általános képletű vegyületeket 55 szolgáltat, amelyekben az 1-es helyzetű hid­­roxil-csoport acetilezett származékként van je­len. A nátriumbórhidrid előnyös redukáló szer ebben a lépésben, mivel nem csak a kívánt ter­mék kielégítő hozamait biztosítja, hanem meg- 60 tartja az acetoxi-csoportot az 1-es helyzetben, és elég lassan reagál a hidroxil-csoportot tar­talmazó oldószerekkel (metanol, etanol, víz) és így lehetővé teszi ezek oldószerekként való hasz­nálatát. Általában 0 C° és 30 C° közötti reakció- 65 tartományban dolgozunk. Nagyon alacsony, egé­szen —70 C°-os hőmérsékleteket is alkalmazha7 tunk a redukció szelektivitása növelése érdeké­ben. Magasabb hőmérsékleten a nátriumbór­hidrid reakcióba lép a hidroxil-csoportot tartal­mazó oldószerrel és dezacetilezés következik be. Amennyiben magasabb hőmérsékletekre van szükség vagy egy adott redukciónál magasabb hő­mérsékleteket kell alkalmazni, izopropilalkoholt vagy dietilénglikoldietilétert használunk oldó­szerként. Előnyös redukáló szer a kálium-tri­­szek-butil-bórhidrid, mivel ez elősegíti a 9a­­hidroxi-csoport sztereoszelektiv képződését. A redukciót száraz tetrahidrofuránban —50 C° alatti hőmérsékleten vitelezzük ki, mimellett a 9-oxo-vegyületet és a redukáló szert mólegyen­­értéknyi mennyiségben használjuk. Egyes redukáló szerek, így a litiumbórhidrid vagy a litiumalumíniumhidrid vízmentes körül­ményeket és hidroxil-csoport-mentes oldószere­ket, így 1,2-dimetoxietánt, tetrahidrof uránt, étert, etilénglikoldimetilétert és hasonló oldó­szereket igényelnek. Más változatban és elsősorban a (III) általá­nos képletű vegyületeket, különösen azokat a származékokat, amelyekben az 1-hidroxil-cso­­port észterként vagy benziléterként védve van, katalitikus hidrogénezéssel alakítjuk (I) általá­nos képletű vegyületekké. Egy megfelelő mód­szer szerint a katalitikus hidrogénezést pallá­dium, például szénre felvitt palládium, vagy más nemesfém felett, amely hordozóra lehet felvive, végezzük. Az ilymódon előállított acetilezett (I) általá­nos képletű származékokat megfelelő hidroxi­­származékokká alakítjuk az acetil-csoport szo­kásos módszerekkel való lehasítása útján Az (I) általános képletnek megfelelő izomer 9-a- és 9-/?-hidroxi-vegyületeket a fent leírt re­dukáló lépésben állítjuk elő. Amennyiben a (II) — (IV) általános képieteknek megfelelő keto­­vegyületeket 2—4 szénatomos megfelelő alkilén­­glikollal kezeljük valamely dehidratáló szer, így p-toluolszulfonsav, vagy más, a ketálozásnál használt sav (oxálsav, adipinsav) jelenlétében, a megfelelő ketálokat kapjuk [Fahrenholz és mtsai., J. Am. Chem. Soc., 89, 5934 (1967)]. Olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R hidroximetil-csoport a (II) általános képletű megfelelő 9-oxo-vegyület Wittig-reakciója út­ján metiléntrifenilfoszforánnal vagy más meg­felelő metilidénnel való reagáltatással állítunk elő. A reakciót viszonylag enyhe körülmények között végezzük és így a megfelelő 9-metilén­­vegyületet kapjuk. A 9-metilén-vegyület hidro­­bórozása és oxidációja adja a hidroximetil-szár­­mazékot. Tetrahidrofuránban oldott boránt elő­nyösen alkalmazunk a hidrobórozási lépésben, mivel ez gazdaságilag előnyös és a kívánt hid­­roximetil-vegyület kielégítő kitermelését bizto­sítja. A reakciót általában tetrahidrofuránban vagy dietilénglikoldimetiléterben (diglim) vé­gezzük. A borán-terméket nem különítjük el, hanem alkálihidrogénperoxiddal közvetlenül hidroximetil-vegyületté oxidáljuk. 6

Next

/
Thumbnails
Contents