180916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [c] kinolin-származékok előállítására
25 180916 26 R Rt Rt R5 R« Rs N 1 3 HA hatás (%) ß-OH COCH3 n-C5H(1 H H «-H a HC1 21 ß-on COCH3 n-C4H9 H H «-H a HC1 25 a-CH2OH COCH3 CH;i H C2H5 A-H a HC1 45 ß-OH COCH3 H n-C4Hy H a-H a — 18-OH COCH3 CH3 H H-H ai HC1 38-OH COCH3. CH3 H H-H 3ll2 HC1 40-COCH3 H CH;, H COCH3-H a — 66-OH H CH;, H COCHj-H a — 70 morfinszulfát 92 + 1-fenoltartarát 100+ a=Z—W=-OCH(CHj) (CH-.):t-CtlH5; c=Z—W=-0(CH,):,-C,;H:1; ai =diasztereomer; a2=diasztereomer ; Z—W=a; x = koncentráció, b=-0-(CHL.)/,-li;Hj A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását mesterségesen magas vérnyomásúvá tett patkányokon és kutyákon tanulmányoztuk és megállapítottuk a vérnyomáscsökkentés mértékét, ha az állatoknak a megadott adagokban adtuk be orálisan a hatóanyagot. E vegyületek nyugtató hatását patkányokon vizsgáltuk. A hatóanyagot orálisan adtuk be 0,01—50 mg'kg mennyiségben. A beadást követően csökkent az állatok spontán mozgékonysága. A napi adag emlősöknél 0,01 mg-tól 100 mgig terjed. A találmány szerinti vegyületeknek a zöldhályog kezelésére való alkalmassága valószínűleg annak köszönhető, hogy csökkenti az intraocularis nyomást. E vegyületeknek az intraocularis nyomásra gyakorolt hatását kutyákon határoztuk meg. A vizsgálandó anyagot oldat formájában csepegtettük a kutyák szemébe vagy meghatározott időközökben rendszeresen adagoltuk és utána a szemet érzéstelenítettük 2 csepp 1 /2 0 o-os tetrakain-hidroklorid becsepegtetése útján. Néhány perccel a helyi érzéstelenítés után az intraocularis nyomást egy Schiotz-féle mechanikus tonométerrel olvastuk le, majd fluoreszcein színezéket adagoltunk és újabb leolvasást végeztünk egy Holberg-féle kézi tonométerrel. A kísérlethez használt hatóanyagot oldatban alkalmaztuk, mégpedig 1 mg kísérleti anyagot, 0,05 ml etanolt, 50 mg Tween 80 anyagot (szorbitán-monooleát polioxialkilén-származéka) és annyi sóoldatot, amennyi az 1 ml-re való kiegészítéshez szükséges volt. Készíthetők töményebb oldatok is, amelyekben a hatóanyagok 10 mg mennyiségben, az etanol 0,10 ml térfogatban, a Tween 80 pedig 100 mg mennyiségben van jelen a sóoldattal 1 ml-re kiegészített oldatban. Az embergyógyászatban 0,01 mg kg-tól 10 mg/ kg-ig terjedő hatóanyagmennyiségek használatosak. A találmány szerinti vegyületek vizelethajtó hatását Lipschitz és mtsai., J. Pharmacol., 79, 97 (1943), által kidolgozott módszerrel határoztuk meg, kísérleti állatokként patkányokat alkalmaztunk. Ebben az esetben az adagolás nagysága egyezett a fájdalomcsillapító hatás vizsgálatánál megadott adagok nagyságával. A találmány kiterjed gyógyszerészeti készítmények előállítására is. Ezek a készítmények az adagolási formákat is magukban foglalják és alkalmasak fájdalomcsillapításra és más — előzőkben megadott — használatra. Az adagolási forma egyes vágj’ többszörös adagokban készíthető el a gyakorlati felhasználás megkönnyítésére. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazó készítmények egyaránt előállíthatok szilárd vagy folyékony alakban orális vagy parenterális beadásra. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó kapszulákat úgy készítjük el, hogy egy rész (I) vagy (II) általános képletnek megfelelő hatóanyagot kilenc rész töltőanyaggal, például keményítővel vagy tejcukorral összekeverünk és a keveréket összetolható zselatin-kapszulákba töltjük oly módon, hogy az egyes kapszulák 100 rész keveréket tartalmazzanak. Tablettákat úgy készítünk, hogy (I) vagy (II) általános képletnek megfelelő hatóanyagot a tablettakészítésnél szokásosan alkalmazott töltőanyagokkal, így keményítővel, kötőanyagokkal és csúsztatóanyagokkal összekeverünk, a keveréket tablettázzuk és így 0,01—100 mg hatóanyagtartalmú tablettákat állítunk elő. Olyan hatóanyagokat tartalmazó szuszpenziók vagy oldatok készítésénél, amelyek (I) vagy (II) általános képletnek megfelelő hatóanyagában R| hidroxil-csoport, úgy járunk el általában, hogy az alkotókat közvetlenül a felhasználás előtt keverjük össze az állandóságbeli nehézségek kiküszöbölése érdekében, mivel ezek a hatóanyagok állás közben oxidálódnak készítmény alakjában vagy kicsapódnak a szuszpenziókból és az oldatokból. A készítményeket általában száraz, szilárd kompozíciók alakjában állítjuk elő, amelyekből fiziológiás oldattal befecskendezhető oldatokat alakíthatunk ki. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban kiviteli példákon is bemutatjuk. A kiindulási vegyületek előállítása. 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
