180873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil-alkil-amin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 1808(73 10 Az alkilezês reakcióhő mérséklete —20—+ 120*C — előnyösen 0—80 °C, és a reakcióidő előnyösen mintegy 1—48 óra. Az indolilcsoport benzolgyűrűjén lévő alkoxicsoport(ok) hasítása hidroxilcsoport(ok)ká: Az (I) általános képletű, az indolilcsoport benzolgyűrűjén étercsoportokat (alkoxicsoportokat) tartalmazó vegyületeket ismert módon hidroxilcsoportokká hasíthatjuk. E hasítás végezhető hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal vizes vagy ecetsavas oldatban, vagy Lewis-savas — alumínium-kloridos vagy bór-trihalogenides — hevítéssel, vagy piridin- vagy anilin-hidrohalogenides — előnyösen piridin-hidrokloridos ömlesztéssel mintegy 150—2500C hőmérsékleten. Gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sók képzése: Az (I) általános képletű szabad bázis-származék gyógyászati szempontból alkalmas savval reagáltatva átalakítható a gyógyászati szempontból alkalmas sóvá. A sóképzéshez alkalmas savak szervetlen savak, például kénsav, halogénhidrogén-savak — például sósav vagy hidrogén-bromid —, foszforsavak — például ortofoszforsav —, salétromsav, szulfaminsav, továbbá szerves savak, például alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy kétbázisú karbon-, szulfon-vagy kénsavak—például hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2-fenil-propionsav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etán-szulfonsav, etán-diszulfonsav, 2-hidroxi-etán-szulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluol-szulfonsav, naftalin-mono- és -diszulfonsavak, lauril-kénsav. A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás az (I) általános képletű hatóanyagok) és/vagy a gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós só(k) gyógyászati készítménnyé alakítása. Ez oly módon történik, hogy a hatóanyag(ok)at összekeverjük legalább egy hordozó és/vagy segédanyaggal, és adott esetben még egy vagy több ismert hatóanyaggal kombináljuk és a kapott keverékből megfelelő adagolási formájú készítményt alakítunk. A találmány szerinti gyógyszer-készítményeket mind az emberek gyógyítására, mind az állatgyógyászatban alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények hordozóanyagai lehetnek szerves vagy szervetlen anyagok, amelyek alkalmasak az enterális (például orális), parenterális vagy topikus alkalmazásra és nem reagálnak a találmány szerinti hatóanyagokkal. Dyen alkalmas hordozóanyag például a víz, növényi olajok, benzil-alkoholok, polietilénglikolok, zselatin, szénhidrátok — például laktóz vagy keményítő —, magnéziumsztearát, talkum, vazelin. Enterális felhasználásra alkalmas készítmények például a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, levek, cseppek vagy szuppozitóriumok. Parenterális felhasználásra alkalmas készítmények például az oldatok — előnyösen olajos vagy vizes oldatok —, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátok. Topikus felhasználásra alkalmas készítmények a kenőcsök, krémek vagy púderek. Az új vegyületeket liofilizálni is lehet, és a kapott liofilizátumokból injekciós készítményeket állíthatunk elő. A fentiekben felsorolt készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy hozzáadhatunk további segédanyagokat — például csúsztató-, konzerváló-, stabilizáló és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, sókat az osmotikus nyomás befolyásolására, pufferanyagokat, színező-, ízesítő- és/vagy aromaanyagokat. A gyógyászati készítmények — mint mondottuk — még tartalmazhatnak egy vagy több egyéb hatóanyagot—például egy vagy több vitamint. A találmány szerinti gyógyászati készítményekkel az emberi és állati testet kezelhetjük, alkalmazhatjuk betegségek — elsősorban a parkinsonismus, a neuroleptika-terápiában az extrapiramidális zavarok, a hipertónia-kezelésnél a depresszió és a mellékhatások (például a-metildopás kezelésnél) — leküzdésére. A találmány szerinti készítményeket alkalmazhatjuk továbbá az endokrinológiában és ginekológiában—például az akromegália, hypogonadismus, szekunder amenorrhoe, premenstruális szindróma és a nem-kívánatos puerperális laktáció kezelésére, általában prolaktin-gátlóként, valamint a cerebrális zavarok — például a migrén terápiájában, és különösen a geriátriában — bizonyos ergot-alkaloidákhoz hasonlóan. A találmány szerinti készítményeket rendszerint a kereskedelemben kapható készítményekhez — például bromocriptin, dihydroergocomin — hasonlóan adagoljuk, előnyösen dózisegységenként mintegy 0,2—500 mg — célszerűen 0,2—50 mg — hatóanyagot. A napi előnyös adag 0,01— 10 mg/testsúly kg. A kis adagokat (mintegy 0,2—1 mg dózisegységenként; mintegy 0,001—0,005 mg/testsúly kg) főleg a migrén kezelésére alkalmazzuk; a többi indikáció esetében előnyös a 10—50 mg/dózisegység hatóanyag-mennyiség. Az egyes betegnek adandó célszerű adag azonban számos faktortól függ — például a konkrétan alkalmazott vegyület hatékonyságától, a beteg korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, nemétől, az élelem minőségétől, az adagolás idejétől és módjától, a kiválasztás sebességétől, a gyógyszerek kombinációjától és a betegség súlyosságától. Az orális adagolást előnyben részesítjük. A következőkben ismertetett előállítási példák olyan vegyületeket írnak le, amelyek különösen alkalmasak gyógyászati készítmények előállítására. Ha a következő előállítási példákban azt a kifejezést használjuk, hogy a reakcióelegyet „szokásos módon feldolgozzuk”, úgy ez a következőt jelenti: a reakcióelegyhez — szükséges esetben — vizet adunk, valamilyen szerves oldószerrel — például benzollal, kloroformmal vagy diklór-metánnal — extraháljuk, elválasztjuk a fázisokat, a szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és a kapott terméket kromatográfiás úton és/vagy átkristályosítással tisztítjuk. a) eljárás: 1. példa a) 3-[4-(4-Fenil-3,4-dehidro-1 -piperidil)-butil]-indol-hidroklorid 2,08 g 3-(4-klór-butil)-indol és 1,6 g 4-fenil-3,4-dehidro-piperidin 10 ml acetonitriles oldatát 12 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten keverjük, a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk (lásd a példák előtt) és így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op: 206—208 °C. ß) l-Metü-3-[4-(4-fenil-3,4-dehidro-l-piperidil)-butil]-indol 3,3 g 3-[4-(4-fenil-3,4-dehidro-l-piperidil)-butil]-indolt feloldunk 25 ml dimetilformamidban, a reakcióelegyhez keverés és hűtés közben 0,24 g nátrium-hidridet adunk, majd még 30 percen keresztül keverjük, ezután hozzáadjuk 2 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
