180873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil-alkil-amin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Il

180873

12

metíl-jodid 10 ml dimetil-formamidos oldatát. A reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk (lásd a példák előtt), és így kapjuk a cím szerinti terméket.

Rf=0,65 (95:5 arányú toluol :etilacetát elegy, kovasavgélen).

Az 1. példával analóg módon járunk el, és így kapjuk a megfelelő szubsztituált 3-(klór-alkil)-, illetve 3-(bróm-alkil)-indol-származékokból a következő (I) általános képletű vegyületeket:

2. 1 -fenil-3-[4-(4-fenil-3,4-dehidro-1 -piperidil)-butilj-3. 2-metil-3-[4-(4-fenil-3,4-dehidro-1 -piperidil)-butil] -indol-hidroklorid; op: 216—218 ”C,

4. 2-fenil-3-[4-(4-fenil-3,4-dehidro-1 -piperidil)-butil]-indol-hidroklorid; op: 193—195 ’C,

5. 3-[4-(4-fenil-3,4-dehidro-1 -piperidil)-butil]-5-etil-indol; op: 152—154 *C,

6. 3-[4-(4-fenil-3,4-dehidro-1 -piperidil)-butil]-5-metoxi-indol-hídroklorid; op: 181 *C,

7. 3-[4-(4-fenil-3,4-dehidro-1 -piperidil)-butil]-5-fluor-indol-hidroklorid; op: 229 *C;

8. 3-[4-(4-fenil-3,4-dehidro-1 -piperidil)-butil]-5-klór-indol-hidroklorid; op: 226—228 *C,

9. 3-[4-(4-fenil-3,4-dehidro-1 -piperidil)-butil]-6-metoxi-indol-hidroklorid; op: 188’C,

10. 3-[4-(4-fenil-3,4-dehidro-l-piperidil)-butil]-7-metil-indol-hidroklorid; op: 206—208 ‘C,

11. 2,5-dimetil-3-[4-(4-fenil-3,4-dehidro-1 -piperidil)-butil]-indol, op: 148—150 "C,

12. 2-metil-3-[4-(4-fenil-3,4-dehidro-1 -piperidil)-butil]-5- -metoxi-indol; op: 142—144 *C,

13. 2-metil-3-[4-(4-fenil-3,4-dehidro-l-piperidil)-butil]-5- -klór-indol-hidroklorid; op: 222—224 'C,

14. 3-[4-(4-fenil-3,4-dehidro- l-piperidil)-butil]-5,6-dimetoxi-indol, Rf=0,44 (diklór-metán/metanol 9:1, Kieselgél),

15. 3-[4-(2-metil-4-fenil-3,4-dehidro-1 -piperidil)-butil]-indol-hidroklorid; op: 218—220’C,

16. 3-[4-(4-fenil-l-piperidil)-butil]-indol-hidroklorid; op: 213—215’C,

17. 3-[4-(4-p-tolil-3,4-dehidro-l-piperidil)-butil]-indol, Rf=0,62 (toluol/etilacetát 95: 5, Kiesel-gél),

18. 3-[4-(4-p-fluor-fenil-3,4-dehidro-l-piperidil)-butiI]-indol, op: 254 ‘C/HC1

19. 3-[4-(4-m-kIór-fenil-3,4-dehidro-l-piperidil)-butil]indol-hidroklorid; op: 260—262 ’C,

20. 3-[4-(4-m-trifluor-metil-fenil-3,4-dehidro-1 -piperidil)-butil]-indol, op: 214*C/HC1

21. 2-metil-3-[4-(4-p-klór-fenil-3,4-dehidro-1 -piperidil)-butil]-indol-hidroklorid; op: 243—245 'C.

22. példa:

3-[4-(4-Fenil-3,4-dehidro-1 -piperidil)-butil]-indol-hidroklorid

4,43 g 3-(4-p-toluol-szulfoniloxi-butil)-indol és 3,18 g 4- fenil-3,4-dehidro-piperidin keverékét 130 *C hőmérsékletre hevítjük. Az exoterm reakció lefolyása és lehűlés után a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk (lásd a példák előtt), és így kapjuk a cím szerinti terméket. Op: 206 —208 *C.

23. példa:

3-[4-(4-Fenil-3,4-dehidro-l-piperidil)-butil]-indol-hidroklorid

2,99 g 3-(4-jód-butil)-indol, 1,59 g 4-fenil-3,4-dehidropiperidin és 1,5 g vízmentes kálium-karbonát keverékét 25 ml butanolban 2 órán keresztül keverés közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és a szokásos módon feldolgozzuk (lásd a példák előtt). így kapjuk a cím szerinti terméket. Op: 206—208 ”C.

24. példa:

a) 3-[4-Oxo-4-(4-fenil-3,4-dehidro-l-piperidil)-butil]-indol

2,3 g 4-(indol-3-il)-vajsav 10 ml tetrahidrofurános oldatához 1,62 g karbonil-diimidazolt adunk, a reakcióelegyet 1 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 1,59 g 4-fenil-3,4-dehidro-piperidin 50 ml tetrahidrofurános oldatát. A kapott reakcióelegyet 1,5 órán keresztül 20 ’C hőmérsékleten keverjük, majd a szokásos módon feldolgozzuk (lásd a példák előtt). így kapjuk a cím szerinti terméket. Op: 129—131 ”C.

ß) 3-[4-(4-Fenil-3,4-dehidro-l-piperidil)-butil]-indol-hidroklorid

0,38 g lítium-alumínium-hidrid 10 ml tetrahidrofurános szuszpenziójához keverés közben hozzácsepegtetjük 3,44 g

3-[4-oxo-4-(4-fenil-3,4-dehidro-1 -piperidil)-butil]-indol 10 ml tetrahidrofurános oldatát. A reakció befejeztével 5 ml etilacetátot adunk a reakcióelegyhez, majd a szokásos módon feldolgozzuk (lásd a példák előtt). így kapjuk a cím szerinti terméket. Op: 206—208 °C.

A 24.a példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a megfelelő indol-3-il-alkánsavakból és a megfelelő aminszármazékokbó! indulunk ki, és így jutunk a következő (I) általános képletű vegyületekhez:

25. 3-[4-oxo-4-(4-fenil-3,4-dehidro-1 -piperidil)-butil]-5- -fluor-indol; op: 131 °C,

26. 2-metil-3-[l ,4-dioxo-4-(4-fenil-3,4-dehidro-1 -piperidil)-butil]-indol, op: 194—196 “C,

27.2-fenil-3-[l,4-dioxo-4-(4-fenil-3,4-dehidro-l-piperidil>-butilj-indol; op: 152—154°C,

28. 3-[l ,4-dioxo-4-(4-fenil-3,4-dehidro-l -piperidil)-butil]-5-klór-indol; op: 200—202 °C,

29. 3-[l ,4-dioxo-4-(4-fenil-3,4-dehidro-1 -piperidil)-butil]-5-ciano-indol; op: 220—222 °C,

30. 2,5-dimetil-3-[ 1,4-dioxo-4-(4-fenil-3,4-dehidro-1 -píperidil)-butil]-indol; op: 201—203 °C,

31. 2-metil-3-[l ,4-dioxo-4-(4-fenil-3,4-dehidro-1 -piperidiI)-butil]-5-metoxi-indol; op: 185—187 °C,

32. 2-metil-3-[l,4-dioxo-4-(4-p-klór-fenil-3,4-dehidro-l-piperidil)-butil]-indol; op: 227—229 °C.

33. példa:

3-[4-(4-Fenil-3,4-dehidro-1 -piperidil)-butil]-indol-hidroklorid

1,88 g 3-(4-amino-butil)-indol [előállítható 3-(4-brómbutil)-indol és ftálímíd-kálium reakciójából, és ezt követő hidrolízissel] és 2,15 g l,5-diklór-3-fenil-2-pentén (előállítható 3-fenil-2-pentén-l,5-dikarbonsav-dietílészter lítium-alumínium-hidrides redukciójával és ezt kővető tionilkloridos reakcióval) keverékét 40 ml aceton és 40 ml víz elegyében 24

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6