180873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil-alkil-amin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 180873 8 liföldfém-hidroxid-, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát vagy valamilyen egyéb gyenge sav alkálifém- vagy alkáliföldfém-, előnyösen kálium-, nátrium- vagy kalcium-sója, vagy valamilyen szerves bázis, például trietil-amin, dimetil-anilin, piridin vagy kinolin vagy az Ind—A—NH2 amin-komponens feleslegének a hozzáadása. Az (I) általános képletű karbonsav-piperidid-származékot — melyben A jelentése —(CH2)3—CO-csoport — például oly módon állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű szabad karbonsav-származékot [A—X1 jelentése —(CH2)3—COOH] a (Illa) általános képletű piperidin-származékkal, valamilyen dehidratálószer — például karbonildiimidazol vagy diciklohexil-karbodiimid — jelenlétében, valamilyen előbbiekben megadott inert oldószerben — előnyösen tetrahidrofuránban — reagáltatunk. A reakcióidő az alkalmazott reakciókörülményektől függően lehet néhány perc—14 nap, a reakcióhőmérséklet 0— 150 °C — rendszerint 20—130 °C. Az a) eljárás előnyös foganatosítási módja értelmében olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, amely X1 helyén oxigénatomot (—CHX-csoport helyett karbonilcsoportot) tartalmaz, azaz például Ind—(CH2)3—CHO vagy Ind—CO—(CH2)2—CHO általános képletű aldehidszármazékból, és ezt reagáltatjuk a (Illa) általános képletű amin-származékkal katalitikus hidrogénezés közben. Az alkalmazott reakciókörülmények azonosak a reduktív alkilezésnél általában leírt reakciókörülményekkel. E reakcióban közbenső termékként feltehetőleg a megfelelő aldehidammónia-származékok keletkeznek. A fent említett karbonil-vegyületeket, elsősorban az aldehid-származékokat például oly módon állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű, előbb már említett primer alkohol-származékokat oxidáljuk, vagy a megfelelő savkloridokat bárium-szulfátra lecsapott palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. b) eljárás: A b) eljárás értelmében valamilyen (IV) általános képletű izonitril-származékot — a (IV) általános képletben Rl, R2, R3, A és Ar jelentése a tárgyi körben megadott — lítium-2,2,6,6-tetrametil-piperidid segítségével ciklizálunk, célszerűen -100—0 °C — előnyösen - 80—-70 °C hőmérsékleten, valamely inert oldószerben—például valamilyen glikoléterben, például dietilénglikol-dimetiléterben (Diglyme). A (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket például in situ állíthatjuk elő o-tolil-izonitrilből (amely a benzolgyűrűn egy-háromszorosan szubsztituálva lehet 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkiltio-, trifluor-metil-, cianocsoporttal, klórés/vagy brómatommal) és valamilyen (VI) általános képletű halogenid-származékból — a (VI) általános képletben Hal jelentése klór- vagy brómatom, R1, R2, R3, A és Árjelentése a tárgyi körben megadott — [J. Am. Chem. Soc., 99. 3532 (1977)]. c) eljárás: A c) eljárás értelmében valamilyen (V) általános képletű piridiniumsót — az (V) általános képletben Ind, A, R1 és Ar jelentése a tárgyi körben megadott és An jelentése valamilyen erős sav anionja, előnyösen klorid- vagy bromidion — redukálunk. Redukálószerként előnyösen nátrium-bór-hidridet alkalmazunk és a redukciót vízben, valamilyen alkoholban — például metanolban vagy etanolban — vagy az említett oldószerek elegyeiben, kívánt esetben bázis — például nátrium-hidroxid — hozzáadása közben, mintegy 0—80 °C hőmérsékleten, hajtjuk végre, és így kapjuk a megfelelő (I) általános képletű dehidro-piperidin-származékokat, melyekben R2 és R3 kettőskötést jelent. Ha katalitikus redukciót végzünk, úgy a kapott (I) általános képletű piperidin-származékokban R2 és R3 jelentése hidrogénatom. Alkalmas katalizátorok például a nemesfém-, nikkel- és kobalt-katalizátorok. A nemesfém-katalizátorok lehetnek például valamilyen hordozóanyagra felvitt nemesfémek — például csontszenes platina vagy -palládium, kalcium-karbonátra vagy stroncium-karbonátra felvitt palládium —, lehetnek oxidkatalizátorok — például platinaoxid — vagy lehetnek finom szemcséjű fémkatalizátorok. A nikkel és kobalt-katalizátorokat általában Raney-fémekként vagy kovasav és horzskő hordozóanyagra felvitt nikkel-katalizátorként alkalmazzuk. A hidrogénezés végbemehet szobahőmérsékleten és légköri nyomáson vagy emelt hőmérsékleten és/vagy emelt nyomáson. Előnyösen 1—100 atmoszféra nyomáson -80— +150 °C — elsősorban szobahőmérséklet és 100 °C hőmérséklet-tartományban — dolgozunk. A hidrogénezést célszerűen savas, semleges vagy bázikus közegben, valamilyen oldószer — például víz, metanol, etanol, izopropanol, nbutanol, etil-acetát, dioxán, ecetsav vagy tetrahidrofurán vagy az említett oldószerek keverékei —jelenlétében hajtjuk végre. Utólagos szubsztitúciók az (I) általános képletű vegyületekben Az A-szubsztituens egy vagy két karbonilcsoportjának redukciója: Az (I) általános képletű vegyületet ilyenkor diboránnal, vagy valamilyen komplex fém-hidriddel — például lítium-alumínium-hidriddel — valamilyen éterben — például dietiléterben vagy tetrahidrofuránban — reagáltatjuk. Az R2-R3-kettőskötés hidrogénezése: A hidrogénezést például végezhetjük a fent részletezett katalitikus hidrogénezési eljárás valamelyikével. Az indolgyürü szabad —NH— csoportjának (R4 = hidrogénatom) alkilezése: (R4 = alkilcsoport bevitele) Alkilezőszerként például a következőket alkalmazhatjuk: metil-kloridot, -bromidot, -jodidot, -p-toluol-szulfonátot, dimetil-szulfátot, etil-kloridot bromidot vagy -jodidot, n-propil-kloridot, -bromidot vagy -jodidot, izopropil-kloridot, -bromidot vagy -jodidot, n-butil-kloridot, -bromidot vagy -jodidot, n-butil-kloridot, -bromidot vagy -jodidot, izobutil-kloridot, -bromidot vagy -jodidot. Az (I) általános képletű vegyületeket az alkilezés előtt célszerűen fém-származékká alakítjuk, például úgy, hogy valamilyen alkoholáttal — például nátrium-etiláttal vagy kálium-terc-butiláttal, — valamilyen hidriddel — például nátrium-hidriddel —, valamilyen amiddal — például nátrium-amiddal vagy lítium-diizopropil-amiddal —, valamilyen fémorganikus vegyülettel — például butil-lítiummal — vagy valamilyen fémmel — például nátriummal (például folyékony ammóniában) — reagáltatjuk. A fémszármazékká alakítást célszerűen valamilyen inert oldószerben, például valamilyen alkoholban — például metanolban, etanolban vagy terc-butanolban —, valamilyen éterben — például dietiléterben —, valamilyen amidban — például dimetil-formamidban —, vagy valamilyen szénhidrogénben — például benzolban , vagy az említett oldószerek keverékeiben végezzük. Az alkilezés ezután ugyanebben a reakcióelegyben megy végbe. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
