180871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált N-iminometil-piperidinek előállítására
5 180871 6 (1973). Az V és VI általános képletü vegyületek előállítási eljárására vonatkozik az alábbi közlemény: C. A. Buehler és D. E. Pearson, Survey of Organic Syntheses, Ch. 18, 894 (1970). A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a gyomorsav-szekréció gátlására használhatók, amint ezt az alábbi kísérlet eredményei mutatják. Nőstény Sprague— Dawley fajtájú patkányokat, amelyeket egyenként külön külön ketrecben tartottunk, 24 órán át éheztettünk, miközben csak vizet adtunk nekik. A vizsgálat napján a patkányokat megmértük és úgy válogattuk össze őket, hogy testsúlyuk 20 g-nál nagyobb különbséget ne mutasson. A műtéti beavatkozást éteres altatás után végeztük. Az altatott patkányok fogait eltávolítottuk, és a hasfalat annak középvonala mentén mintegy 4 cm hosszúságban felmetszettük. Szabaddá tettük a gyomrot és a vékonybelet. Ha a gyomrot a felnyitás helyén telve találtuk, az állatot nem használtuk a kísérlethez. Ha megfelelőnek találtuk a gyomrot, akkor a gyomor-alap környékén varratot készítettünk úgy, hogy szúrással ne okozzunk vérzést ebben a körzetben. A varrat közepén a gyomrot felmetszettük, és az egyik végén kiperemezett kis vinil-csövecskét helyeztünk a gyomorba. A varratot a csövecske pereme körül szorosan lezártuk. A kísérletet úgy végeztük, hogy a vizsgálandó vegyületet a műtét után azonnal intraduodenálisan (i. d.) vagy a műtét előtt egy órával orálisan (p. o.) adtuk be testsúlykilogrammonként 0,25—160 mg-os dózisban, 100 g testsúlyra 0,5 ml térfogatot számítva. A kontroli-kísérletben az állatok vivőanyagot, vagyis 0,5%-os vizes metilcellulóz oldatot kaptak. A műtét és i. d. adagolás esetén a kísérleti vegyület beadása után a hasfalat és a bőrt egyidejűleg lezártuk 3 vagy 4 18mm-es sebcsipesszel és gyűjtőcsövet helyeztünk a gyomorba bevezetett csövecskére. Mindegyik patkányt egy olyan dobozba helyeztük, amelyen hosszirányú rést nyitottunk a csövecske szabad kivezetésére, hogy biztosítsuk a patkány akadálytalan mozgását. A patkány stabilizálódására 30 percet adtunk, azután a gyűjtőcsövet eldobtuk és egy új tiszta csövei helyettesítettük. Ez utóbbiban gyűjtöttük a gyomomedvet. A gyomomedv gyűjtését egy órán át folytattuk. Ezután a csövecskét eltávolítottuk, és a patkányt levágtuk. A gyomomedv mintát centrifugacsőbe helyeztük, és az üledék lerakódásáig centrifugáltuk. Feljegyeztük a térfogatot, és a felső folyadékfázis egy ml-es alikvot részét egy 10 ml desztillált vizet tartalmazó pohárba töltöttük, és pH 7-ig titráltuk 0,01 n nátriumhidroxiddal. Kísérleti eredményként rögzítettük a térfogatot, a titrálható savmennyiséget és a teljes savmennyiséget, melyek közül térfogatnak tekintettük a gyomomedv össztérfogatának és az üledék térfogatának különbségét, titrálható savmennyiségnek (milliekvivalens/1) a 0,01 n nátriumhidroxidnak a pH 7-ig való titráláshoz felhasznált mennyiségét, míg teljes savmennyiségnek tekintettük a titrálható savmennyiségnek és a térfogatnak a szorzatát. Meghatároztuk mg/kg-ban kifejezve az ED50 dózist, vagyis azt a dózist, amely 50%-ig gátolja a teljes savmennyiség termelését. Meghatároztuk továbbá a gátlást %-ban. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek mind i. d. mind p. o. beadás esetén jelentős mértékben gátolják a gyomorsavtermelést, éspedig már 80 mg/kg-nál kisebb dózisban is. Az előnyös vegyületek ED50 értéke p. o. beadás esetén 20 mg/kg-nál is kisebb. Ezzel szemben a korábban ismert N-iminometil-piperidin-vegyületek egyáltalán nem mutatnak gátlást 100 mg/kg p. o. vagy 80 mg/kg i. d. dózis esetén sem. Ismeretes, hogy ha a gyomorban túl sok sósav termelődik, akkor az emésztés mértéke szükségtelenül megnő, aminek következtében veszélybe kerül a gyomor belső nyálkás fala. A nagy gyomorsavkoncentráció okozta bántalmak megelőzésére és enyhítésére kívánatos használni a gyomorsav-szekréciót gátló hatóanyagokat. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletü vegyületek közül előnyösnek találtuk azokat, amelyek képletében R, jelentése helyettesítetlen vagy olyan fenilcsoport, amely metil-, metoxi- vagy fenil-csoporttal vagy halogénatommal van mono-, di- vagy triszubsztituálva, azzal a feltétellel, hogy csak egy fenil-csoportot tartalmazhat szubsztituensként, továbbá helyettesítetlen vagy olyan benzil-csoport, melyben a fenil-csoport metil- vagy metoxicsoporttal vagy halogénatommal van mono-szubsztituálva, helyettesítetlen vagy olyan difenil-(l—4 szénatomos) alkilcsoport, amelyben legalább az egyik fenil-csoport metil-, metoxi- vagy fenil-csoporttal vagy halogénatommal van mono-szubsztituálva, feltéve, hogy csak egy fenil-csoportot tartalmazhat szubsztituensként, R2 hidrogénatomot vagy metil-csoportot jelent, R3 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy adamantil-csoport, helyettesítetlen vagy olyan fenil-(l—4 szénatomos)alkilcsoport, melyben a fenilgyűrű metoxi-csoporttal vagy halogénatommal lehet mono-szubsztituálva, továbbá alkenilvagy alkinil-csoport, és amelyben Rí és A, egyaránt hidrogénatomot jelent. Különösen előnyösnek találtuk azokat az I általános képletü vegyületeket, amelyekben R, jelentése helyettesítetlen vagy olyan difenilmetil-csoport, amelyben az egyik fenil-csoport metil- vagy metoxicsoporttal vagy halogénatommal van mono-szubsztituálva. Rj jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, alkil-csoport, helyettesítetlen vagy egy olyan fenil-(l—4 szénatomos) alkil-csoport, melynek fenil-gyűrűje metoxi-csoporttal vagy halogénatommal van mono-szubsztituálva, továbbá alkenilvagy alkinil-csoport, és amelyben Rb és A hidrogénatomot jelent. A legelőnyösebbeknek azokat az I általános képletü vegyületeket találtuk, amelyeknek képletében R, helyettesítetlen vagy olyan difenilmetil-csoportot jelent, melyben az egyik fenil-csoport a para-helyzetben egy metil- vagy metoxicsoporttal vagy halogénatommal van helyettesítve, R2 hidrogénatomot jelent, míg R3 hidrogénatomot, egyenes láncú alkil-csoportot vagy fenil-(l—4 szénatomos)alkil-csoportot jelent, és R, és A jelentése egyaránt hidrogénatom. E vegyületeket a gyomorsav-szekréció gátlására oly módon használjuk, hogy egy I általános képletü szubsztituált N-iminometil-piperidint bázis vagy savaddíciós só alakjában, célszerűen egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségben bejuttatunk a gyomorsav-túltengésben szenvedő ember vagy állat szervezetébe. Ha a hatóanyagot savaddíciós só alakjában használjuk, e sónak természetesen gyógyászati szempontból elfogadható, atoxikus sónak kell lennie. Az I általános képletü szubsztituált N-iminometil-piperidinekből vagy azok savaddíciós sóiból úgy készítünk gyógyszereket, hogy e vegyületeket bensőségesen összekeverjük valamilyen gyógyszerkészítési vivőanyaggal, a szokásos gyógyszerkészítési technológia szerint. A vivőanyag széles körben változhat az adagolás módja szerint, nevezetesen aszerint, hogy a gyógyszert orálisan vagy parenterálisan kívánjuk beadni. így orális használatra folyékony készítményeket állíthatunk elő víz, glikolok, olajok, alkoholok, ízest-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
