180871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált N-iminometil-piperidinek előállítására
180871 8 tőanyagok, tartósítóanyagok és színezőanyagok felhasználásával. Szilárd orális készítményeket állíthatunk elő például keményítő, cukor, higítószerek, granulálási segédanyagok, csúsztatószerek, kötőanyagok, szétesést elősegítő szerek, és más hasonló anyagok felhasználásával. Orális egységdózis kompozíció céljára legelőnyösebb a tabletta és a kapszula, mert ezeket könnyű beadni. Ezek készítéséhez a szokásos szilárd gyógyszerkészítési vivőanyagot használjuk. Kívánt esetben a tablettát cukorbevonattal vagy enterális bevonattal láthatjuk el a szokásos módon. Parenterális készítményekhez steril vizet használunk vivőanyagként, természetesen használhatunk azonban egyéb segédanyagokat is, így például az oldódás elősegítésére vagy a készítmény tartósítására. Készíthetünk továbbá injektálható szuszpenziókat, amelyekhez megfelelő folyékony vivőanyagokat, szuszpendálószereket és más hasonló anyagokat használhatunk. A gyógyászati készítmények egységdózisa, így például egy tabletta, kapszula, por, injekció, teáskanálnyi folyadék vagy más hasonló mintegy 10—500 mg hatóanyagot, előnyösen 15—250 mg hatóanyagot tartalmaz. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 4-Difenilmetil-1 -iminometil-piperidin hidroklorid hidrát Egy kalciumkloridos csővel lezárt lombikban egy éjszakán át keverjük 27,39 g (0,25 mól) etil-formimidát hidroklorid és 52,71 g (0,20 mól) difenil-4-piperidil-metán 80 ml frissen felbontott abszolút etanollal készített szuszpenzióját. Az etil-formimidát hidrokloridot Ohme és mtsai módszerével állítottuk elő. (Angew. Chem. Inti. Ed., 6, 566 [1967]) A szuszpenziót szüljük, a szűrlethez dietilétert adunk. A szűrletből eltávolitjuk az oldószert, a visszamaradt olajat pedig izopropanolból kristályosítjuk. A kapott szilárd anyagot forrásban levő etilacetátban szuszpendáljuk, ezután magasabb olvadáspontú terméket kapunk. Ezt kétszer átkristályosítjuk etanol-éter elegyből. Ekkor tiszta 4-difenilmetil-l-iminometilpiperidin hidroklorid hidrátot kapunk, amely 220—221 *C- on olvad. Hozam: 25%. 2. példa Az 1. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy etil-formimidát hidroklorid helyett és difenil-4-piperidil-metán helyett a megfelelő kiindulási vegyületek egyenértékű mennyiségét használjuk. Ekkor az alábbi táblázatban megadott vegyületeket kapjuk. Hozam: 10%. ? IX általános képletű vegyületek R, HX A r2 R, O. p. CQ difenilmetil HCI H c,h5 H 271,5—277,5 a-(4-metoxifenil)-benzil a-<l,4-difefumarát H H H 189,5—192,5 nil)-a-hidroxibenzil HCI H H H 216 —218 fenil HCI H H H 204 —205 benzil HCI H H H 199 —201,5 fenil HCI —CO— H H 172 —175 ch3 a-(4-klórfenil)-benzil fumarát H H H 192,5—194,5 4-(Difenilmetil)-l-N-etiliminometil-piperidin oxalát hemihidrát 8,00 g (0,029 mól) N-formil-4-difenilmetil-piperidin és 3,61 g (2,67 ml, 0,029 mól) dimetilszulfát keverékét gőzfürdőn melegítjük 2 órán át. Ekkor tiszta sűrű szirupot kapunk, amelyhez azután 1,38 g (2,00 ml, 0,031 mól) etilamint adunk 15 ml metilénkloridban. A kapott oldatot másfél órán át keverjük 25 ”C hőmérsékleten, azután eltávolítjuk belőle az oldószert, a maradékot éterrel szuszpendáljuk és 28 ml 3 n nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá. Az éteres fázist káliumkarbonáton megszárítjuk, diatomaföld szűrőn átszűrjük és bepároljuk. 8,77 g sárga folyadékot kapunk. Ehhez izopropanolban 3,26 g oxálsav dihidrátot adunk, amikoris 5,0 g szilárd terméket kapunk. Olvadáspontja 165— 175 °C. A terméket izopropanolból átkristályosítjuk. Ekkor tiszta 4-(difenilmetil)-l-N-etiliminometil-piperidin oxalát hemihidrátot kapunk fehér szilárd anyag alakjában. Olvadáspontja 185—187'C. 3. példa 4. példa A harmadik példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy N-formil-4-difenilmetil-piperidin és etilamin helyett a megfelelő kiindulási vegyületek ekvivalens mennyiségét használjuk. Az alábbi táblázatban megadott vegyületeket kapjuk termékként. X általános képletű vegyületek Rí Rí Rí Só op. *c difenilmetil H —CH2CH= =CHj ciklohexán-szulfamát 179,5—181 difenilmetil H i-propil fumarát 175 —178 difenilmetil H n-butil fumarát 193,5—195 difenilmetil H n-hexil fumarát 179 —181,5 difenilmetil H n-heptil fumarát 175 —178 difenilmetil H H-oktil fumarát 157-159 difenilmetil H f-oktil fumarát 227 —229 difenilmetil H n-nonil fumarát 142-144,5 difenilmetil H n-decil szukcinát 106 —109 difenilmetil H n-dodecil fumaráthidrát 143-145,5 difenilmetil H 1-adamantil fumarát 275 —276 difenilmetil H benzil ciklohexánszulfamát 164,5—166,5 difenilmetil H fenetil ciklohexánszulfamát 141 —144 difenilmetil H />-klórbenzil 2-naftalinszulfonát 222 —224 difenilmetil H p-metoxibenzil 2-naftalinszulfonát 110,5—112,5 a-(4-metoxifenil)-benzil H n-oktil (E)-2buténdinát 154,5—156 a-(4-metilfeni!)-benzil H H-oktil (E)-2-buténdinát 161 —163,5 difenilmetil H 4-metilbenzil perklorát 242 —244 difenilmetil H fenil 4-toluolszulfonát 285 —286 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
