180871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált N-iminometil-piperidinek előállítására
3 180871 4 b) egy megfelelő VII általános képletű amint egy VI általános képletű aktivált N-acil-piperidinnel reagáltatunk. Az aktiválást mindkét esetben oly módon végezzük, hogy a megfelelő amidot egy aktiválószerrel, például foszgénnel vagy Me30*BF4, Et30+BF4, (Me0)2S02, MeOS02F, POCl3 vagy PC15 képletű vagy más hasonló vegyülettel kezeljük. Az előbb említett amidokba és N-acil-piperidinekbe beleértjük a megfelelő tio-származékokat is, vagyis azokat a vegyületeket, amelyek a karbonil-csoport oxigénje helyén kénatomot tartalmaznak. A tio-származékok aktiválásához még más aktiválószereket is használhatunk, így például rövidszénláncú halogenideket, előnyösen egy metilhalogenidet, metil-tozilátot, metánszulfonsavésztereket, így például metánszulfonsav-metilésztert vagy trifluormetánSzulfonsavmetilésztert, valamint hasonló más vegyületeket. III általános képletű aktivált reagensként használhatunk egy szabad bázist, de használhatjuk annak savaddíciós sóját is. A találmány szerinti eljárás egyes részleteit az alábbiakban világítjuk meg. A) Az I általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy megfelelően szubsztituált II általános képletű piperidin és egy megfelelő III általános képletű imidát-észter reakciójával. Előnyösen metil- vagy etilésztert használunk. A szubsztituált piperidint és a szabad bázis vagy — amint az ábrán mutatjuk — savaddíciós só alakjában alkalmazható imidátésztert vagy megfelelő oldószerben keverjük. Oldószerként például egy halogénvegyületet, így széntetrakloridot, kloroformot, 1,2-diklóretánt vagy más hasonlót, egy rövidszénláncú alkanolt, így metanolt, etanolt, propánok vagy más hasonlót, egy aromás szénhidrogént, így benzolt, toluolt, xilolt vagy más hasonlót, vagy dimetilszulfoxidot vagy más hasonló vegyületet használunk. A reakciót mintegy 0 °C-tól mintegy 25 °C-ig teijedő hőmérsékleten hajtjuk végre, néhány esetben azonban 50 °C-ig is felemelhetjük a reakcióelegy hőmérsékletét. Fontos feltétel azonban, hogy olyan hőmérsékleten dolgozzunk, amelyen az imidát-észter még nem bomlik jelentős mértékben. A kapott terméket a szokásos módon dolgozzuk fel, így például az oldószer eltávolításával és a kívánt termék szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában való átkristályosításával. Ezt az eljárást az A reakcióvázlaton szemléltetjük, ahol A, Rt, Rb R2 és R3 jelentése a fenti. Z jelentése rövidszénláncú alkoxi-csoport, előnyösen metoxi- vagy etoxi-csoport, rövidszénláncú alkiltio-csoport, előnyösen metiltio-csoport, klóratom vagy C12(0)P0- csoport, X jelentése pedig egy halogenidion, vagy egy BF4, FS03' vagy CH30S03 -csoport. Ha Z jelentése rövidszénláncú alkiltio-csoport, akkor X jelentése a felsoroltakon kívül (4-metilfenil)-szulfonil, metánszulfonil és trimetil-fenilszulfonil-csoport is lehet. Az olyan I általános képletű vegyületeket, ahol R2 hidrogénatomot jelent, oly módon is előállíthatjuk, hogy a III általános képletű imidát-észter helyett egy megfelelő IIIA vagy IIIB általános képletű vegyületet használunk. Ha az előbbit használjuk a reakcióhoz, akkor egy tiokarbamidot kapunk, melyet azután például Raney-nikkellel redukálunk, amikoris a kívánt vegyülethez jutunk. Ha az utóbbi reagenssel dolgozunk, akkor ezüstkloridot használunk katalizátorként. Ez utóbbi két reakciót a B és C reakcióvázlaton mutatjuk be. B) Az I általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy egy megfelelően szubsztituált II általános képletű piperidint ecetsav-hangyasav-anhidriddel vagy—ha R2 hidrogénatomot jelent — N,N-di-(rövidszénláncú alkil)-tioformamiddal vagy — ha R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport — egy 1—4 szénatomos alkil részt tartalmazó anhidriddel reagáltatunk. Az anhidridet előnyösen fölöslegben alkalmazzuk. A piperidint és az anhidridet, illetve a tioformamidot hűtés közben keverjük össze egymással, és a reakcióelegyet mintegy 18 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet, amely adott esetben tartalmazhat egy szerves oldószert, például valamely fent említett halogénezett szénhidrogént vagy alifás szénhidrogént, de amely oldószermentes is lehet, ezután egy gyenge bázis, például nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatával kezeljük mindaddig, amíg a vizes fázis semleges lesz, vagy vízzel mossuk. Az előbbi megoldást az anhidrides reakció esetén, az utóbbit az amidos reakció esetén alkalmazzuk. Ezután a szerves fázist elkülönítjük, és az esetleg jelenlevő oldószert eltávolítjuk. Ekkor a IV, TVA illetve V képletű közbenső amid-vegyületekhez jutunk. Ezt a vegyületet azután önmagában vagy egy szerves oldószer, például egy halogénezett szénhidrogén, így kloroform vagy diklórmetán jelenlétében vagy egy szénhidrogénben, így például benzolban vagy toluolban 25—100 °C hőmérsékleten egy fent leírt megfelelő aktiváló szerrel kezeljük. Ekkor a VI képletű aktivált származékhoz jutunk. A reakcióelegyet lehűtjük. Hozzáadjuk a megfelelő VII általános képletű primer amint, amikoris a kívánt I általános képletű vegyület képződik. Ezt a fent említett ismert módszerekkel különíthetjük el, illetve tisztíthatjuk. A reakciót a D reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol R,, R1; R2, R3, A, Z és X jelentése azonos a fentiekben megadottakkal. Ha Z jelentése rövidszénláncú alkiltio-csoport, akkor R2 szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatunk, hogy a VI általános képletű aktivált közbenső terméket egy megfelelő VIII általános képletű izocianáttal reagáltatjuk, előnyösen az oldószer, például toluol forráspontján, mintegy 9 napig. Ezt a reakciót az E reakcióvázlaton szemléltetjük. Az I általános képletű vegyületek bázikus amidin-csoportot tartalmaznak, ezért e vegyületeket savaddíciós sóvá alakíthatjuk át. A savaddíciós só képzéséhez használhatunk szervetlen savakat, például egy halogénhidrogénsavat, így sósavat, hidrogénbromidot vagy hidrogénjodidot, kénsavat vagy salétromsavat, továbbá foszforsavat, de használhatunk szerves savakat is, így például ecetsavat, propionsavat, glikolsavat, pamoesavat, piroszőlősavat, oxálsavat, malonsavat, borostyánkősavat, maleinsavat, pikrinsavat, fumársavat, almasavat, borkősavat, citromsavat, benzoesavat, fahéjsavat, mandulasavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluoiszulfonsavat, szalicilsavat, 2-naftalinszulfonsavat vagy p-aminoszalicilsavat. Az I általános képletű vegyületek terápiái szempontból aktív, atoxikus savaddíciós sóinak előállítási eljárása szintén a találmány tárgyát képezi. A II, III, IV, TVA, V, VI, VII és VIII általános képletű kiindulási vegyületek ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő. Ismertetésük megtalálható például az alábbi közleményben: Elderfield, Heterocyclic Compounds, Vol. 1, Ch. 9,617—77 (1950). A II általános képletű vegyületek előállítási eljárásával foglalkoznak például az alábbi közlemények: F. Ravenna, Farmaco (Pavia) Ed. Sei., 14, 473—82 (1959), valamint E. Sury és K. Hoffman, Helv. Chim. Acta., 248, 2133 (1954). AIII és IV általános képletű vegyületek előállítási eljárását megismerhetjük például az alábbi közleményekből: R. Ohme és E. Schmitz, Angew. Chem. Intem. Ed. 6, 566 (1967), F. Snydam és mtsai, J. Org. Chem., 34, 292 (1969), valamint Sechinger, Helv. Chim. Acta., 56, 776 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
