180866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiszta, 3-izomertől mentes 9-(2, 6-dihalogén-benzil)-adeninek előállítására
17 180866 18 maradékhoz 500 ml vizet és 40 ml metanolt adunk. Az így kapott oldat pH-értékét telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7,5 és 8,0 közöttire állítjuk és forrásig melegítjük az oldatot. A forró reakcióelegyet azután leszűrjük és a szűrletet 0—5 C° hőmérsékletre hűtjük jégfürdö segítségével. A kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, 50—50 ml jeges vízzel kétszer, majd 50—50 ml éterrel ugyancsak kétszer mossuk. Az így kapott barnás színű terméket vákuumban, 70 C° hőmérsékleten éjjelen át szárítjuk. Ily módon 18,2 g cím szerinti terméket (az elméleti hozam 79%-a) kapunk, amely 247—249 C°-on olvad. A termék szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiai elemzése kloroform és metanol 8 : 1 arányú elegyével csupán egyetlen foltot mutat; Rf=0,4. 12. példa 2-Klór-6-fluor-benzil-amin előállítása Egy autoklávba betöltünk 89,0 g (0,5 mól) 2-klór-6-fluor-benzil-kloridot, 170,0 g (10 mól) ammóniát és 50 ml benzolt. Az autoklávot lezárjuk és annak tartalmát 15 óra hoszszat melegítjük 100 C° hőmérsékleten. Az ammónia feleslegét a lehűtött autokláv-tartalomból nitrogén-gázáram átvezetése útján óvatosan elpárologtatjuk. A maradékot vízzel mossuk, az elkülönített szerves oldószeres fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd frakcionáltan desztilláljuk. Ily módon 72,4 g 2-klór-6-fluor-benzil-amint (az elméleti hozam 90%-a) kapunk tiszta folyadék alakjában, amely 20 mm Hg nyomáson 99—100 C°-on forr. NMR (deutero kloroformban): 5= 1,46 (s, 2H), 3,88 (d, 2H), 7,00 (m, 3H). 13. példa 7-(2-Klór-6-fiuor-benzil-amino)[ 1,2,5]tiadíazolo[3,4-d]pirimidin előállítása Egy lombikba bemérünk 1,54 g (0,01 mól) 7-amino[1 2,5]tiadiazolo[3,4-d]pirimidint (amelyet all. példában leírt eljárással állítottunk elő) és 4,0 g (0,025 mól) 2-klór-6- -fluor-benzil-amint (előállítva a 12. példában leírt módon). A kapott szuszpenziót keverés közben 18 óra hosszat melegítjük 105 C° hőmérsékleten. A reakcióelegyhez azután 10 ml vizet és 20 ml hexánt adunk egyszerre hozzá, majd a kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük. A szűrőn maradt szilárd terméket hexánnal mossuk és vákuumban 50 C° hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 2,86 g cím szerinti terméket (az elméleti hozam 97%-a) kapunk, amely 224— 226 C°-on olvad. A termék szilikagélen, kloroform és metanol 8 : 1 arányú elegyével végzett kromatográfiai vizsgálata egyetlen fluoreszkáló kék foltot mutat, Rf=0,8. NMR (d6-dimetil-szulfoxidban): 5 = 4,92 (s, 2H), 7,21 (széles s, 3H), 8,44 (s, 1H), 9,45 (s, 1H) Elemzési adatok a C,,H7C1FN5S képlet alapján: számított: C 44,68%, H 2,38%, N 23,68%; talált: C 44,36%, H 2,38%, N 24,24%. 14 14. példa 7-(2-Klór-6-fluor-benzil-amino)[l,2,5]tiadiazolo[3,4-d]pirimidin előállítása Egy autoklávba bemérünk 1,54 g (0,01 mól) 7-amino[l,2,5]tiadiazolo[3,4-d]pirimidint (amelyet all. példában leírt módon állítottunk elő), 5,1 g (0,3 mól) ammóniát és 4,48 g (0,025 mól) 2-klór-6-fluor-benzil-kloridot. Az autoklávot lezárjuk és annak tartalmát 15 óra hosszat melegítjük HOC0 hőmérsékleten. Lehűlés és az ammónia-felesleg elpárologtatása után a reakcióelegyet leszűrjük, a kapott szilárd terméket vízzel, majd hexánnal mossuk; így 25% hozammal kapjuk a fenti terméket. 15. példa 7-(N-Formil-N-2-klór-6-fluor-benzil-amino)[l,2,5]tiadiazolo[3,4-d]pirimidin előállítása 18,4 g (0,4 mól) 98%-os hangyasav és 40,8 g (0,4 mól) ecetsavanhidrid elegyét 1 óra hosszat keverjük 0—5 C° hőmérsékleten és így hangyasav-ecetsav vegyes anhidridet állítunk elő. Az így kapott anhidrid-oldathoz 2,0 g (0,0067 mól) 7-(2-klór-6-fluor-benzil-aminoX 1,2,5]tiadiazolo[3,4-d]pirimidint (amelyet a 13. példában leírt módon állítottunk elő) adunk és az elegyet éjjelen át keverjük. Az esetleg jelenlevő oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szürletet vákuumban, 50 C° hőmérsékleten bepároljuk. A kapott szilárd maradékot éterrel mossuk, majd metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 2,0 g (az elméleti hozam 91%-a) cím szerinti terméket kapunk, amely 133—135C°-on olvad. A tennék szilikagélen, kloroform és metanol 16:1 arányú elegyével végzett vékonyréteg-kromatográfiai elemzése egyetlen foltot mutat; Rf=0,8. IR (kloroformban): 1730, 1540, 1120, 940 cm '. NMR (dő-dimetil-szulfoxidban): 5 = 5,55 (s, 2H), 7,30 (széles s, 3H), 911 (s, 1H), 1033 (s, 1H). 16. példa 9-(2-Klór-6-fluor-benzil)-adenin előállítása Egy lombikba bemérünk 0,5 g (0,0016 mól) 7-(N-farmil-N-2-klór-6-fluor-benzil-amino)[l,2,5]tiadiazolo[3,4-d]pirimidint (amelyet a 15. példában leírt eljárással állítottunk elő), 15 ml etanolt, 15 ml vizet és 7,0 g Raney-nikkelt. A kapott sötétszínű szuszpenziót szobahőmérsékleten 2 óra hoszszat keverjük; ekkor a reakcióelegy vékonyréteg-kromatográfiai analízise már a reakció teljes befejeződését mutatja. A reakcióelegyet Celite szűrőrétegen keresztül leszűrjük és a szűrőn maradt szilárd anyagot 200 ml forró metanollal mossuk. A kapott tiszta szűrletet vákuumban bepároljuk; a maradékként kapott fehér szilárd terméket metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 0,18 g 9-(2-klór-6- -fluor-benzil)-adenint (az elméleti hozam 40%-a) kapunk, amely 245—246 C°-on olvad. A termék szilikagélen, kloroform és metanol 16:1 arányú elegyével végzett vékonyrétegkromatográfiai vizsgálata egyetlen foltot mutat; Rf=0,4. NMR (d4-ecetsavban): 5 = 5,70 (d, 2H), 7,35 (m, 3H), 8,15 (s, 1H). Elemzési adatok a C12H0C1FN5 képlet alapján: számított: C 51,90%, H 3,27%, N 25,22%, Cl 12,77%; talált: C 51,77%, H 3,30%, N 25,43%, Cl 12,49%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
