180866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiszta, 3-izomertől mentes 9-(2, 6-dihalogén-benzil)-adeninek előállítására
7 180866 8 alkalmazását, mert az alkilezési reakció szelektivitása túlságosan magas hőmérsékleteken csökken. A reakcióidő 1 órától 24 óráig terjedhet, legtöbbnyire azonban 4—6 óra alatt a reakció teljesen befejeződik. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet körülbelül szobahőmérsékletre hütjük, hogy a termék szilárd alakban kiváljon a reakcióelegyből. A kivált terméket azután a szokásos módszerekkel, például szűréssel elkülönítjük és az alább ismertetendő módon tisztítjuk. B) A 9-(2,6-dihalogén-benzil)-adeninek tisztítása A kapott termék tisztítását az alábbiakban példaképpen a 9-(2-klór-6-fluor-benzil)-adenin esetében ismertetjük, a leírt módszer azonban ugyanolyan módon alkalmazható, más 9-(2,6-dihalogén-benzil)-adeninek esetében is. A vegyület 9-izomerje és 3-izomeije között két olyan kémiai különbség van, amely alapul szolgálhat a találmány szerinti eljárásban a termék tisztítására: 1.: a 3-izomer, amelynek pK^-értéke 5,6, 40-szer bázisosabb, mint a 9-(2- -klór-6-fluor-benzil)-adenin (pK^-4,0); 2.: a 3-izomer kémiailag kevésbé stabil erősen savas oldatokban, mint a 9-(2-klór-6-fluor-benzil)-adenin. A pK^-értékek különbözősége felhasználható arra, hogy a nyers reakcióelegyben a 3-izomer mennyiségét valamely híg ásványi savoldattal történő egyszerű extrakció útján csökkentsük. így a 20% 3-izomert tartalmazó nyers 9-(2- -kIór-6-fluor-benzil)-adenin híg vizes salétromsavoldattal történő extrakciója útján oly 9-(2-klór-6-fluor-benzil)-adenint kapunk, amely csak 3—4% 3-izomert tartalmaz, így a 9-(2-klór-6-fluor-benzil)-adenin hozama 96—97%-os. 100 ppm-nél kisebb mennyiségű 3-izomert tartalmazó termék előállítását érhetjük el a 3-izomer szelektív kémiai lebontása útján, a 3-izomer kisebb termodinamikai stabilitásának kihasználásával. A 3-izomer ugyanis teljesen és szelektíven lebontható adeninné és egy benzil-polimerré, 96%-os kénsavval való kezelés útján. Ez a kezelés a 9-izomerre egyáltalán nincs hatással. A 3-izomernek ezt a kémiai lebontását a csatolt rajz szerinti (B) reakcióvázlat szemlélteti. Ugyanilyen reakciókörülmények között a 9-(2-kiór-6-fluor-benzil)-adenin semmilyen változást nem szenved. így ha 3—4% 3-izomert tartalmazó 9-(2-klór-6-fluor-benzil)-adenint 96 %-os kénsavval kezelünk, akkor 96%-os hozammal oly 9-(2-klór-6-fluor-benzil)-adenint kapunk, amely 100 ppmnél kisebb mennyiségi arányban tartalmaz 3-izomert. A képződött polimert igen nehéz elkülöníteni a 9-(2-klór-6-fluorbenzilj-adenin mellől. Ezt a problémát úgy oldottuk meg, hogy a kénsavas kezelést valamely alkalmas, karbénium iont megkötőszer jelenlétében folytatjuk le, amely reakcióba lép a képződött karbénium-ionokkal és ezáltal gátolja az említett polimer képződését. A karbénium-iont megkötő szerként ilyen célra alkalmas vegyületek, például az alkil-részben 1—5 szénatomot tartalmazó dialkil-szulfidok, az aril-részben 6—18 szénatomot tartalmazó diaril-szulfidok, benzol, toluol, m-, p- vagy oxilol, izomer xilolok elegyei, mezitilén, az alkil-részben 1—3 szénatomot tartalmazó alkoxi-benzolok (mint az anizol), tiofén, jód-benzol, naftalin vagy trifenil-foszfin alkalmazhatók. Az említett anyagok közül különösen jól beválik erre a célra a toluol, valamint az izomer xilolok elegyei. A toluol a csatolt rajz szerinti (C) reakció-vázlat szerint gyorsan reakcióba lép a közbenső termékként képződő karbéniumionokkal, egy átalkilezési termék képződése közben és így gátolja a polimerizációt. Ha a kénsavas átalkilezési módszert toluol jelenlétében alkalmazzuk, akkor a 3—4% 3-izomert tartalmazó 9-(2-klór-6-fluor-benzil)-adeninből 97—98%-os hozammal kapunk olyan nagytisztaságú 9-(2-klór-6-fluor-benzilj-adenint, amely polimert egyáltalán nem tartalmaz, 3-izomer-tartalma pedig 100 ppm-nél kisebb. A körülbelül 20% 3-izomert tartalmazó nyers 9-(2-klór-6- -fluor-benzil)-adenint híg, 1—4 normál ásványi savval extraháljuk és így a nem kívánatos 3-izomer részleges eltávolítása mellett különösen a 7-izomer esetleg jelenlevő nyomait is eltávolítjuk a kénsavval a fentebb leírt módon történő kezelés előtt, amennyiben ilyen előtisztítási eljárás kívánatosnak látszik. A fenti tisztítási módszer során alkalmazott híg ásványi sav minősége nem döntő jelentőségű a reakció szempontjából; minden esetre olyan savat alkalmazunk, amely a 9-izomerrel nem lép reakcióba. A sósav, foszforsav vagy salétromsav jól alkalmazható erre a célra; különösen előnyösnek bizonyult a salétromsav. Annak érdekében, hogy az extrakció során kerüljük a 9-izomerben esetleg fellépő veszteséget, célszerű, ha a tisztítás előtt a 3-izomer jelenlevő mennyiségét az alább ismertetendő folyadék-kromatográfiás eljárással meghatározzuk és a jelenlevő 3-izomer mennyiségével ekvimolekifáris vagy csak csekély feleslegben levő savat alkalmazunk. Az extrakciót a szobahőmérséklettől körülbelül 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten folytathatjuk le. Előnyösen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozunk, élénk keverés közben. Az élénk keveréssel lefolytatott extrakció esetén körülbelül 1—5 órai extrahálási idő általában elegendő, az optimális extrahálási idő 2 óra körül van. Az extrakció befejeztével a forró elegyet leszűrjük és a szűrőn maradt terméket forró vízzel, majd a savfelesleg eltávolítása céljából valamely bázissal, végül pedig ismét forró vízzel mossuk. Az így kapott, részben tisztított, a 9-izomerben dúsított terméket vetjük azután alá a fent leírt kénsavas kezelésnek, a karbénium-ionokat megkötő szer jelenlétében, hogy a leírt módon tiszta 9-(2-klór-6-fluor-benzil)-adenint kapjunk. A találmány szerinti eljárás kivitelezése során a nyers 9-(2-klór-6-fluor-benzil)-adenint tömény (96%-os) kénsawal kezeljük, hogy a 3-izomert szelektíven dezalkilezzük és így az adenint regeneráljuk. A kénsavat a dezalkilezendő 3-izomer mennyiségére számítva legalább kétszeres moláris mennyiségben alkalmazzuk. A 3-izomer jelenlevő mennyiségét az alább ismertetendő folyadék-kromatográfiás eljárással határoztuk meg. Az alkalmazandó kénsav-felesleg menynyiségének azonban nincs döntő jelentősége az eljárás sikere szempontjából. így például a nyers 9-(2-klór-5-fluor-benzil)-adeninhez egyenlő mennyiségű (súly/térfogatban számítva) kénsavat, vagy akár tízszeres mennyiségű kénsavat is adhatunk. Előnyösen 1 g nyers 9-(2-klór-6-fluor-benzil)-adeninre 2 ml 96%-os kénsavat alkalmazunk A karbénium-ionok megkötésére alkalmazott szer menynyiségi arányának szintén nincsen döntő jelentősége, amenynyiben azt legalábbis a jelenlevő 3-izomerrel ekvimolekuláris mennyiségben alkalmazzuk. Előnyös azonban ezt a szert nagy feleslegben alkalmazni, amikoris az nem csak reaktánsként, hanem egyúttal oldószerként is szerepelhet. A nyers 9-(2-klór-6-fluor-benzil)-adenint a szobahőmérséklettől körülbelül 90 °C-ig terjedő hőmérsékleten kezeljük tömény kénsavval. Előnyösen szobahőmérsékleten kezdjük a kezelést, majd az utolsó körülbelül 10 percben a reakcióelegyet körülbelül 80 °C-ra melegítjük a reakció teljes végbemenetének biztosítása érdekében. A reakcióidő legalább 2 óra legyen; ennél hosszabb reakcióidő alkalmazásának nincs jelentősége a reakció sikere szempontjából. A kezdeti 2 órai reakcióidő után ugyanis a reakció lényegében teljesen végbement és így tetszőleges időpontban befejezhető- Nincs azonban káros hatása annak sem, ha a reakciót ennél hosszabb 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
