180866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiszta, 3-izomertől mentes 9-(2, 6-dihalogén-benzil)-adeninek előállítására
5 180866 6 adeninsót az alkalmazott szerves fázisban, de nem olyan nagy, hogy emulzió képzésére vezessen. Az e célra alkalmas alkilcsoportok 1—10 szénatomot tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható oldószerrendszerek olyan aprotikus oldószerekből állhatnak, amelyek a reakcióval szemben közömbösek, tehát nem lépnek reakcióba a reagáló komponensekkel a reakció lefolytatására alkalmazott körülmények között. Az aprotikus oldószerek alkalmazása azért előnyösebb, mert ilyen oldószerek alkalmazása esetén a képződő reakciótermékben a 9-izomernek a 3-izomerhez viszonyított mennyiségi aránya igen nagy. Abban az esetben, ha a reakciót szilárd-folyadék kétfázisú rendszerben folytatjuk le, az aprotikus oldószer akár vízzel elegyedő, akár vízzel nem elegyedő szerves oldószer lehet. Vízzel elegyedő oldószer alkalmazása esetén nem feltétlenül szükséges vízmentes közegben dolgozni, nagyobb víztartalom esetében azonban hajlam mutatkozik a 3-izomer nagyobb mennyiségi arányban való képződésére. Ha folyadékfolyadék kétfázisú rendszert alkalmazunk, akkor vízzel nem elegyedő aprotikus szerves oldószert kell egyik fázisként alkalmazni. A vizes fázisban jelenlevő víz mennyisége nem döntő a reakció lefolyása szempontjából. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott adenin-alkálifémsó (VI) általános képletnek megfelelő kémiai szerkezetű; e képletben M‘ valamely alkálifémkation, b és c oly egész számok, amelyek esetében az anion b mól mennyiségét az M* kation c mól mennyisége semlegesíti. A reakció lefolytatása során az adeninsót szuszpendáljuk az alkalmazott aprotikus szerves oldószerben illetőleg oldjuk a vizes folyadékfázisban. Ehhez a fázishoz adjuk azután a (VII) általános képletnek megfelelő kémiai szerkezetű alkilezőszer — ahol X, és X2 jelentése a fentivel egyező, Y pedig a reakció során lehasadó, halogénatomot képvisel — és az óniumsó fázis-átvivő katalizátor aprotikus oldószerrel készített oldatát. A (VII) általános képletnek megfelelő helyettesített toluolt ekvimolekuláris mennyiségben vagy csekély feleslegben alkalmazzuk, az adenin mennyiségére számítva. A kapott heterogén reakcióelegyet a reakció befejezéséig erélyesen keverjük. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli alakja esetében az adenint valamely alkalmas aprotikus oldószerben szuszpendáljuk és ehhez a szuszpenzióhoz valamely bázis ekvimolekuláris mennyiségét alkalmazzuk. Bázisként előnyösen 10,5-nél nagyobb pKb-értékű bázist alkalmazunk, hogy az adenin teljesen anionná alakuljon. Az e célra alkalmas bázisok példáiként karbonátok, mint alkálifém-karbonátok, például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, hidroxidok, mint alkálifém-hidroxidok, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy lítium-hidroxid, tetraalkil-ammónium-hidroxidok, továbbá alkoholátok, mint kálium-etilát vagy nátrium-etilát említhetők. Általában bármely bázis alkalmazható, amelynek bázikussága elég nagy ahhoz, hogy az adeninből aniont képezzen az alkalmazott oldószerrendszerben. Az adeninsót in situ képezhetjük ekvivalens mennyiségű bázisnak az adeninhez történő hozzáadása útján, vagy előállíthatjuk az adeninsót úgy is, hogy az adenint valamely erős bázis ekvivalens mennyiségének vizes oldatában oldjuk, majd a vizet elpárologtatjuk és a maradékként kapott adeninsó-hidrátot alkalmazzuk az alkilezési reakcióhoz. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli alakja esetében adenin-nátriumsót alkilezünk 2-klór-6-fluor-benzil-kloriddal és így a (2-klór-6-fluor-benzil)-adenin izomerjeinek legalább 70 súly% 9-(2-klór-6-fluor-benzil)-adenint tartalmazó elegyét kapjuk, az alkilezés szilárd-folyadék vagy folyadék-folyadék kétfázisú rendszerben való lefolytatása útján, amelyben szilárd-folyadék kétfázisú rendszer alkalmazása esetén a szilárd fázis az adenin-nátriumsót tartalmazza, a folyadékfázis pedig a 2-klór-6-fiuor-benzil-kloridnak és a fázis-átvivő katalizátorként alkalmazott (VIII) általános képletü kvaterner ammóniumsónak az acetonos oldatából áll; a (VIII) általános képletben R 8—10 szénatomos normál-alkilcsoportok elegyét jelenti. Az ilyen tetraalkil-ammóniumsó-kevcrék, amelyben R főként 8 szénatomos kaprililcsoportot képvisel, kereskedelmi forgalomban is beszerezhető „Aliquat 336” néven, a General Mills, Inc., Chemical Division Minneapolis-i (USA) cég gyártmányaként. A reakcióelegynek nem szükséges vízmentesnek lennie; 1 mól nátríum-adeninátra számítva körülbelül 0—5 mól vizet tartalmazhat, anélkül, hogy ez hátrányosan befolyásolná a 9-izomer arányát a kívánt termékben. Ha a reakciót folyadék-folyadék kétfázisú rendszerben folytatjuk le, akkor az egyik folyadékfázis az adenin valamely alkálifémsójának vizes oldatát tartalmazza, a másik folyadékfázis pedig a 2-klór-6-fluor-benzil-klorid és a fázisátvivő katalizátorként alkalmazott (IV/a) általános képletű kvaterner ammóniumsó — ahol R 8—10 szénatomos alkilcsoportot, Z" pedig klorid-, bromid- vagyjodid-aniont képvisel — hexános oldata. A fenti eljárás során az adeninnek és az alkilezőszernek az egymáshoz viszonyított mennyiségi aránya széles határok között változhat. Alkalmazhatjuk a reaktánsokat sztöchiometrikus arányban, tehát egyenlő mólarányban, vagy pedig alkalmazhatjuk az alkilezőszert feleslegben, például 2—10%-os vagy ennél is nagyobb moláris feleslegben is. A felesleg előnyösen körülbelül 2 mól% lehet. Előnyös továbbá, ha a fázis-átvivő katalizátort az adenin mennyiségére számítva körülbelül 1—10mól% mennyiségi arányban alkalmazzuk. Az oldószer mennyisége szintén széles határok között változtatható. Minden esetre oly mennyiségben kell az oldószert alkalmazni, hogy az lehetővé tegye a heterogén reakció során a reakcióelegy keverését és így a reakció elfogadható sebességgel történő lefolytatását és a reakciótennék könnyű elkülönítését. Általában célszerű, ha az adenint 5—15 súly% koncentrációban alkalmazzuk az oldószer lefolytatására alkalmazott oldószerben. A reaktánsokat tetszőleges sorrendben és tetszőleges módon adhatjuk a reakcióelegyhez. Eljárhatunk például oly módon, hogy a bázisnak a reakcióközegül szolgáló oldószerrel készített oldatához adjuk az adenint, majd hozzáadjuk a helyettesített toluolt, vagy önmagában vagy valamely alkalmas oldószerrel készített oldat alakjában, végül pedig a fázisátvivő katalizátort adjuk a reakcióelegyhez. A szakmában járatos vegyész számára nyilvánvaló, hogy a reaktánsok egymással való elegyítése más módokon is történhet; előnyös azonban az elegyítést oly módon végezni, hogy az adenin anionja ne később képződjék, mint addig, amikor a helyettesített toluolt hozzáadjuk; előnyösen ezt megelőzően képezzük az adenin-aniont. Előnyös továbbá, ha a fázis-átvivő katalizátort utolsóként adjuk a reakcióelegyhez. A reakcióidőnek és a reakcióhőmérsékletnek nincs döntő jelentősége az eljárás lefolytatása szempontjából. Általában azonban a szükséges reakcióidő csökken, ha a reakcióhőmérsékletet emeljük. Célszerűen a szobahőmérséklettől körülbelül 150 “C-ig terjedő hőmérsékleten folytatjuk le a reakciót. Különösen előnyös, ha a reakciót az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha hexametil-foszforsav-amidot alkalmazunk oldószerként, akkor kerüljük 155 °C-nál magasabb reakcióhőmérséklet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
