180865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített N-metilén-3-(2-aminoetiltio)-6-(1-hidroxietil)-7-oxo-azabiciklo[3.2 0]hept-2-én-2-karbonsav antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 180365 16 baktériumok elpusztítását és növekedésük megakadályozását, így ezek a vizes készítmények alkalmasak orvosi és fogorvosi berendezések és ipari berendezések sterilizálására, és például felhasználhatók arra a célra, hogy megakadályozzák a káros baktériumok növekedését vizes alapú festékekben, vagy a papírgyártás során az úgynevezett „fehérvíz”-ben. A vizes oldatokon kívül a találmány szerinti eljárásokkal előállított vegyületek a legkülönfélébb gyógyászati készítmények hatóanyagaiként felhasználhatók. így ezek az antibiotikumok és megfelelő sók kiszerelhetők kapszula- vagy tabletta formájában, vagy porokká vagy folyékony oldatokká, úgy mint szuszpenziókká vagy elixírekké. Adagolásuk történhet orálisan, intravénásán vagy intramuszkulárisan. A kiszerelés előnyösen olyan készítmények formájában történik, amelyek alkalmasak a gyomor- és bélrendszerben való felszívódásra. Az orális adagolásra készült tabletták és kapszulák egységnyi dózist tartalmazó formákban kerülhetnek kiszerelésre, amelyek a hagyományos vivőanyagokat, így kötőanyagokat, például szirup, akácia, zselatin, szorbitol, tragakanta vagy polivinilpirrolidon; töltőanyagokat, például laktóz, cukor, kukoricakeményítő, kalciumfoszfát, szorbitol vagy glicin; síkosítóanyagokat, például magnéziumsztearát, talkum, polietilénglikol, szilikol; szétesést elősegítő anyagokat, például burgon/akeményítő, vagy megfelelő nedvesítőszereket, például nátrium-laurilszulfát tartalmazzák. A tabletták bevonása az irodalomból jól ismert eljárásokkal történhet. Az orális adagolásra alkalmas folyékony készítmények készülhetnek vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixírek formájában, vagy olyan kiszárított formában, amelyet felhasználás előtt vízzel vagy más alkalmas oldószerrel folyékony formában lehet hozni. Ezek a folyékony készítmények célszerűen a szokásos adalékanyagokat, szuszpendáló-szereket, például szorbitolszirup, metilcellulóz, glükóz/cukor-szirup, zselatin, hidroxietil-ceilulóz, karboximetil-cellulóz, alumíniumsztearát-gél vagy hidrogénezett étkezési olajok, például keserűmandulaolaj, frakcionált kókuszdió-olaj, olajészterek, propilénglikol vagy etilglikol; tartósítószereket, például metil- vagy propil-p-hidrobenzoátok, vagy szorbinsav, tartalmazzák. A kúpok a szokásos adalékanyagokat tartalmazzák, amelyek jellegzetes példái a kakaóvaj és az egyéb gliceridek. Az injekciós készítmények egységdózis formában, ampullákban vagy több dózist tartalmazó tartóedényekben kerülnek kiszerelésre, megfelelő tartósítószerek adagolása mellett. A készítmények készülhetnek szuszpenziók, oldatok vagy emulziók formájában, ahol a vivőanyag lehet olajos vagy vizes, és tartalmazhatnak egyéb adalékanyagokat, így szuszpendáló, stabilizáló- és/vagy diszpergáló-szereket. A hatóanyagok forgalmazása történhet por-formában is, melyet használat előtt fel lehet hígítani valamely alkalmas vivőanyaggal, például steril pirogénmentes vízzel. A készítmények kiszerelése történhet olyan formákban is, amelyek alkalmasak az orr és a torok nyálkahártyáján vagy a tüdőszöveteken keresztül történő felszívódásra. Ebben az esetben a kiszerelés előnyösen por vagy folyékony aeroszolos készítmények vagy inhaláló szerek, rombusz-gyógyszerek, ecsetelő-készítmények formájában történik. A szem vagy a fülek kezelésére a készítményeket például kapszulák (folyékony, vagy fél-szilárd) vagy cseppek formájában szereljük ki. A helyi alkalmazásra szánt készítmények lehetnek hidrofób vagy hidrofil bázisúak, így kenőcsök, krémek, lemosószerek, ecsetelőszerek, porok. A fentiekben felsorolt adalékanyagokon felül a készítmények még más komponenseket, így stabilizálószereket, kötőanyagokat, antioxidáló szereket, konzerválószereket, síkosítószereket, szuszpendáló reagenseket, viszkozitást növelő szereket vagy színezőanyagokat is tartalmazhatnak. A hatóanyagok kiszerelése történhet más hatóanyagokkal való kombinációban is, amikor szélesebb hatásspektrumot tudunk elérni. Az állatgyógyászatban a készítményeket például submammalis adagolásra alkalmas kiszerelési formákban használhatják, amelyek lehetnek gyors vagy késleltetett hatásúak. Az adagolásnál használt dózis nagysága erősen függ a kezelendő beteg állapotától, súlyától, az adagolás módjától és gyakoriságától, hangsúlyozva, hogy a parenterális adagolás általános fertőzések és az orális adagolás bélrendszeri fertőzések esetében alkalmazható előnyösen. Általában a napi orális dózis körülbelül 2—60 mg hatóanyag a kezelt beteg testsúlykilogrammjára számítva, napi egyszeri vagy többszöri adagolás esetén. Felnőtt betegek esetében az előnyös napi dózis körülbelül 15—150 mg hatóanyag/testsúly kg. A készítmények adagolása történhet néhány egységdózist tartalmazó formákban, így például szilárd vagy folyékony, % orálisan adagolható formákban. A készítmények az egységdózisra számítva, akár folyékonyak, akár szilárdak, 0,1—99% hatóanyagot, előnyösen 10—60% hatóanyagot tartalmaznak. A készítmények általában körülbelül 15—1500 mg hatóanyag i tartalmúak, általában előnyös azonban olyan dózisokat alkalmazni, amelyekben a hatóanyagtartalom 100—1000 mg. Parenterális adagolás esetén az egységdózis-forma a hatóanyagot általában enyhén savas, steril vizes oldat formájában tartalmazza, vagy a másik megoldás, hogy a dózis maga egy oldható por, melyet használat előtt alkalmas oldószerben feloldunk. A találmány szerinti eljárásokat a következő példákkal illusztráljuk, anélkül hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni. I. példa Szililezett tienamicin előállítása TMS = trimetilszilil 80,0 mg tienamicint szuszpendálunk 40 ml tetrahidrofuránban, nitrogénatmoszférában és a kapott szuszpenziót 10 ml térfogatra koncentráljuk. Ezután a maradékhoz 1,0 ml hexametildiszilazánt és 300 pl trimetilklórszilánt adunk. Az elegyet 25°C hőmérsékleten 20 percen át, erőteljes ' keverés közben, reagáltatjuk. A szuszpenzióból ezután centrifugálással eltávolítjuk az ammóniumkloridot. A felülúszó folyadékot elpárologtatva olajos maradékot kapunk, melyet további reakcióhoz használhatunk fel. Az elpárologtatást " nitrogénatmoszférában végezzük. la. példa Tienamicin N-piperidin-l-il metilén származék előállítása (N reakcióváltozat) 57 mg (162gmól) tienamicint az előbb leírt eljárásnak megfelelően szililezünk. Az így előállított szililezett antibiotikumot [Th(TMS)3] feloldjuk 6 ml metilénkloridban, egy lezárt lombikban nitrogén túlnyomás alatt, és az oldatot szárazjég-aceton fürdőben lehűtjük. A mágnesesen kevert oldathoz hozzáadjuk 180 pl trietilamin 644pmól metilénkloriddal készült oldatát. A kapott oldathoz hozzáadjuk 67 mg (405 pmól) klór-piperidino-metilium-klorid 465 pl metilénkloriddal készült oldatát. Miután a reakcióelegyet 1 órán 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
