180865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített N-metilén-3-(2-aminoetiltio)-6-(1-hidroxietil)-7-oxo-azabiciklo[3.2 0]hept-2-én-2-karbonsav antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 180865 10 formamid (DMF), hexametilfoszforamid (HMPA), aceton, dioxán, tetrahidrofurán (THF), acetonitril, heterociklusos aminok, úgy mint piridin, etilacetát, a fenti vegyületek vizes elegyei, valamint halogénezett oldószerek, így metílénklorid és kloroform. A reakcióidő körülbelül 5 perc és maximum 3 óra között változik, de általában 0,5 és 1 óra közötti reagáltatás elegendőnek bizonyul. A karbonsavhalid felhasználásával végrehajtott reakciót az A reakcióvázlattal szemléltetjük, meg kívánjuk azonban jegyezni, hogy bármilyen megfelelő acilező szert használunk a karbonsavanhidrid helyett, hasonló termékeket kapunk. Általában, amikor a fenti acilezőreakció során valamely acilhalogenidot (kloridot, jodidot vagy bromidot) vagy anhidridet használunk, a reakciót víz vagy valamely poláris szerves oldószer, így például aceton, dioxán, THF, DMF vagy acetonitril vizes elegyében, valamely alkalmas bázisos akceptor, így például NaHC03, MgO, NaOH, K2HP04 jelenlétében hajtjuk végre. A fenti reakció végrehajtása során általában nincs szükség a 2-karboxi-csoport, vagy az l'-hidroxicsoport védelmére, azonbah azokban az esetekben, amikor az acilező reagens kivételesen vízérzékeny, néha előnyös, ha az acilezést nem vizes oldószerrendszerben hajtjuk végre. A tienamicin triorganoszilil (vagy TIN) származékai gyorsan trisz-triorganoszilil származékokká alakulnak, így például trisz-trimetilszi- Iil-tienamicin keletkezéséhez vezetnek, amely az 1/1 általános képlettel írható le. Ezek a származékok, melyek készségesen oldódnak szerves oldószerekben, célszerűen úgy állíthatók elő, hogy a tienamicint 25 °C hőmérsékleten hexametildiszilazán feleslegével és trimetilklórszilán sztöchiometrikus mennyiségével kezeljük, nitrogénatmoszférábtyi, erőteljes keverés közben. A kapott ammóniumkloridot centrifugálással eltávolítjuk és az oldószert elpárologtatjuk, amikor a kívánt szililszármazék marad vissza. Az Ic általános képletű intermedierek előállítását a B reakcióvázlaton mutatjuk be, meg kívánjuk azonban jegyezni, hogy az aminocsoport levédése nélkül végrehajtott közvetlen észterezésre szintén lehetőség van. A B reakcióvázlatban az egyes szimbólumok a korábban megadott jelentésűek. Általában az Ib általános képletű vegyület átalakítása Ic általános képletű vegyületté ismert eljárásokkal történhet. Ilyen eljárások a következők: 1. Az Ib (I) általános képletű vegyületet diazoalkánnal, így például diazometánnal, fenildiazometánnal vagy difenildiazometánnal reagáltatjuk valamely oldószer, például dioxán, etilacetát vagy acetonitril jelenlétében, 0 °C és a visszafolyatás hőmérséklete között, néhány perctől 2 óra hosszáig. 2. Az Ib általános képletű vegyület valamely alkálifémsóját valamely aktivált alkilhalogeniddal, így például metiljodiddal, benzilbromiddal, m-fenoxibenzilbromiddal, p-tbutilbenzilbromiddal vagy pivaloiloximetil-kloriddal reagáltatjuk valamely oldószer, így például hexametilfoszforamid jelenlétében, 0°C és 60 °C közötti hőmérsékleten, néhány perctől 4 óra hosszáig. 3. Valamely Ib általános képletű vegyületet valamely alkohollal, így metanollal, etanollal, benzilalkohollal reagáltatunk. A reakciót valamely karbodiimid kondenzáló reagens, így például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében, lehet végrehajtani. A reakció hőmérséklete 0aC és a visszafolyatás hőmérséklete között változik, ideje 15 perc—18 óra. Alkalmas oldószerek például a következők: CHC13, CHjCl, CH2C12. 4. Az Ib általános képletű vegyület valamely N-açilezett savanhídridjét, melyet úgy állítunk elő, hogy a szabad savat valamely savkloriddal, így klórhangyasavetilészterrel, ben,'ilkloroformáttal reagáltatjuk, valamely alkohollal reagáltatunk, ahol az alkoholok és a reakciókörülmények a 3. pontban megadottak lehetnek. Az anhidridet úgy állítjuk elő, hogy az Ib általános képletű vegyületet és a savkloridot valamely oldószerben, így például tetrahidrofuránban vagy diklórmetánban reagáltatjuk 25 °C és a visszafolyatás hőmérséklete között, 15 perc—10 óráig. 5. Az Ib általános képletű vegyület labilis észtereit, így például a trimetilszililésztert, dimetil-t-butilszililésztert egy R3X° általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol X° jelentése halogénatom, így bróm- és klóratom, és R3 a korábban megadott jelentésű, valamely oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy diklórmetánban 0 °C és a visszafolyatás hőmérséklete között, 15 perc—16 óráig. A reakciót a C reakcióvázlattal szemléltetjük, ahol TMS jelentése valamely triorganoszilíl-csöport, így például trimetilszilil-csoport, míg a többi szimbólumok a korábban megadott jelentésűek. A találmány szerinti eljárás értelmében az amidokat legegyszerűbben úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő savanhidiidet (Ic, X' = 0, R3 =acil) ammóniával, vagy a megfelelő sminnal, így például valamely alkil-, dialkil-, aralkil- vagy heterociklusos aminnal reagáltatjuk. Az la és le általános képletű kiindulási anyagok célszerűen az Id általános képletű vegyületek szekunder alkoholos hidroxilcsoportján végrehajtott ismert észteresítési vagy éteresítési reakciókkal állíthatók elő. Az átalakulást teljesen általánosan a D reakcióvázlattal szemléltetjük. Az egyes eljárásokat a következőkben részletezzük: 1. Az éterszármazékok úgy állíthatók elő, hogy valamely )d általános képletű vegyületet savkatalizált reakcióban reagáltatunk egy diazoalkánnal, így diazometánnal, fenildiazometánnal vagy difenildiazometánnal, inert oldószerben, például dioxánban, tetrahidrofuránban, halogénezett szénhidtogénekben, úgy mint diklórmetánban, etilacetátban, valamely erős sav vagy Lewis-sav, például toluolszulfonsav, triíluorecetsav, fluorbórsav, bórtrifluorid katalitikus mennyiségének jelenlétében, — 78—25 °C hőmérsékleten, néhány perc —2 óráig. 2. Az étertípusú vegyületek úgy is előállíthatok, hogy valamely Id általános képletű vegyületet valamely alkilező reagenssel, például aktív halogenidokkal, így metiljodiddal, benzilbromiddal, m-fenoxibenzilbromiddal, alkilszulfonátokkal, úgy mint dimetilszulfáttal, dietilszulfáttal, metilfluorfoszfonáttal reagáltatunk egy olyan erős bázis jelenlétében, amely alkalmas az Ib általános képletű vegyület alkohoütanionjának létrehozására. Az alkalmas bázisok közé tartoznak az alkálifémek és alkáliföldfémek oxidjai és hidroxidjai, az alkálifém-alkoxidok, úgy mint kálium-terc-butoxid, terc-aminok, úgy mint trietilamin, alkálifém-alkilok és -arilok, úgy mint fenillítium, és alkálifémamidok, úgy mint nátriumamid. Az alkalmas oldószerek közé tartozik valamennyi inert, vízmentes oldószer, például t-butanol, dimetilformamid, tetrahidrofurán, hexametilfoszforamid, dioxán, és a reakció hőmérséklete — 78 °C és 25 °C között változhat, míg a reakcióidő néhány perc—4 óra. 3. Az észtertípusú vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely Id általános képletű vegyületet a fenti acilcsoportok valamelyikével reagáltatunk sav-formában. A reakciót valamely karbodiimid kondenzáló reagens, így például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében hajthatjuk végre. Oldószerként bármely inert oldószert felhasználhatunk, így alkalmas oldószerek a következők: kloroform, diklórmetán, dimetilformamid és hexametilfoszforamid, aceton, dioxán. A reakcióhőmérséklet 0 °C és 60 °C között változhat, és a reakcióidő 15 perc—12 óra. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
