180865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített N-metilén-3-(2-aminoetiltio)-6-(1-hidroxietil)-7-oxo-azabiciklo[3.2 0]hept-2-én-2-karbonsav antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 180865 12 4. Az észtertipusú vegyületek előállításának másik módja szerint valamely Id általános képletű vegyületet egy acilhalogeniddal vagy savanhidriddel reagáltatunk, ahol az acilrész a korábban felsorolt acilcsoportok valamelyike lehet. Általában, ha az acilezést savhalogenid (klorid, bromid vagy jodid) jelenlétében hajtjuk végre, a reakciót valamely vízmentes szerves oldószerben, például acetonban, dioxánban, metilénkloridban, kloroformban, dimetilformamidban végezzük, valamely alkalmas bázisos akceptor, így nátriumhidrogénkarbonát, magnéziumoxid, trietilamin vagy piridin jelenlétében, 0 °C—40 °C hőmérsékleten, 1—4 órán keresztül. Alkalmas acilhalogenidok és savanhidridek a következők: ecetsavanhidrid, brómecetsavanhidrid, propionsavanhidrid, benzoilklorid, fenilacetilklorid, azidoacetilklorid, 2-tienilacetilklorid, 2-, 3- és 4-nikotinilklorid, p-nitrobenzoilklorid. 2,6-dimetoxibenzoilklorid, 4-guanidinofenilacetilklorid, metánszulfonilklorid, dibenzilfoszforkloridát, dimetiltionofoszforkloridát, 2-furoiletil-karbonsavanhidrid, klórhangyasavmetilészter, bisz(p-nitrobenzil)foszforkloridát. 5. Egy másik eljárás szerint az észtertipusú vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely Id általános képletű vegyületet alkalmasan helyettesített keténnel vagy izocianáttal, így dimetilkelénnel, metilizocianáttal, metilizotiocianáttal vagy klórszulfonilizocianáttal reagáltatunk. Alkalmas oldószerek például a dioxán, tetrahidrofurán, kloroform és a reakció hőmérséklete — 70 °C—60 °C, a reakcióidő pedig 15 perc—18 óra. Az le általános képletű intermedierről ezután eltávolítjuk a nitrogén védőcsoportokat, hogy így előállítsuk az la vagy azokat az le általános képletű kiindulási anyagokat, ahol R1 és R2 jelentése hidrogénatom. Az le általános képletű vegyülétből az la általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az E reakcióvázlattal szemléltetett módon eltávolítjuk a védöcsoportot a karboxilcsoportról. Az la általános képletű kiindulási anyag kényelmesen és előnyösen előállítható, ha X' oxigénatomot jelent és R3 jelentése könnyen eltávolítható karboxilvédőcsoport vagy blokkolócsoport. A védőcsoportok eltávolítása az erre a célra ismert eljárások bármelyikével, így hidrolízissel vagy hídrogénezéssel is történhet. Ha az előnyös karboxil védőcsoportokat használjuk (lásd az alábbiakban), a blokkolócsoport eltávolítását előnyösen hídrogénezéssel végezzük, ahol az intermedier vegyületet megfelelő katalizátor, így például palládium, platina vagy ezek oxidjai jelenlétében hidrogénezzük. Alkalmas R3 blokkolócsoportok például a következők: aralkil-, halogénalkil-, alkanoiloxialkil-, alkoxialkil-, alkenil-, helyettesített alkil- vagy aralkoxialkil-csoport, vagy az alkilrészben 1—10 szénatomot tartalmazó alkilszililcsoport. Közelebbről az alkalmas R3 blokkolócsoportok közé tartoznak a következők: benzil-, fenacil-, p-nitrobenzil-, metoximelil-, triklóretil-, trimetilszílil-, tributiltin-, p-metoxibenzil-, benzhidrilcsoport. Ezek a blokkolócsoportok azért előnyösek, mert a cefalosporinok és •penicillinek kémiájából általánosan ismert könnyen eltávolítható blokkolócsoportok. Előnyös karboxil blokkolócsoportok a benzilcsoport, és az 52 általános képletű helyettesített benzilcsoportok, ahol n jelentése 0—2 (n = 0, R' = hidrogén) és R'jelentése rövid - szénláncú alkoxi- vagy nitrocsoport. Meg kívánjuk jegyezni, hogy a találmány értelmében a Ha általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy a II általános képletű helyettesített N-metilén tienamicin származékokon hajtunk végre átalakításokat, R3 és/vagy — COX'R3 csoportokat hozva létre. Az eljárás pontosan megfelel a fent ismertetett eljárásnak, azzal az eltéréssel, hogy a fent ismertetett kiindulási anyagok tehát az la, Ic, le általános képletű vegyületek helyett II általános képletű vegyületeket használunk, és természetesen nincs szükség N-blokkolásra. A találmány szerinti eljárások részletes ismertetése A találmány szerinti eljárásokat célszerű az előállítani kívánt vegyületek típusának megfelelő csoportosításban tárgyalni. Az egyes csoportokba a következő vegyületek tartoznak: 1. amidinek; 2. guanidinek. 1. Amidinek Az amidineket célszerűen úgy állítjuk elő, hogy az I képletű tienamicint vagy valamely származékát (la, Ic vagy le általános képletű vegyületek, ahol R1 =R2 = hidrogén) vagy a tienamicin valamely alkalmasan védett formáját, így annak a szililezett származékát valamely „a” általános képletű imidoészterrel vagy valamely „b” általános képletű helyettesített imidohaliddal reagáltatjuk, ahol a képletekben R1, R2 és R a fenti jelentésű, X' jelentése valamely halogénatom, például klóratom, és —OR" egy lehasadó csoport, ahol R" jelentése valamely rövidszénláncú alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport. Egy másik eljárás szerint az 1. csoportba tartozó vegyületeket, úgy is előállíthatjuk, hogy valamely megfelelő imidoésztert ammóniával vagy valamely „c” általános képletű primer vagy szekunder aminovegyülettel reagáltatunk. Az „a”, „b” és „c” általános képletű reagenseket részletesen a későbbiekben ismertetjük. A fenti jeakciók végrehajtása során a felhasználható oldószer minősége függ a tienamicin vegyülettől és a felhasznált reagensektől. Alkalmas oldószerek például a következők: víz, dioxán, tetrahidrofurán, dimetilformamid, kloroform, aceton, acetonitril vagy a felsorolt oldószerek elegyei. A reakció — körülbelül 25 °C hőmérséklettartományban, 1—körülbelül 6 óra alatt hajtható végre. A felhasznált oldószer és a fentiekben megadott reakcióparaméterek a feltüntetett határokon belül nem kritikusak, feltéve, hogy a felhasznált oldószer inert vagy lényegében inert a végbemenő reakció szempontjából. Az alkalmas reagensek példáit a következőkben adjuk meg: a) Imidoészterek („a” általános képlet) Az „a” általános képletű imidoészterek közelebbről a „c” és „d” általános képletekkel írhatók le, ahol X° jelentése oxigén- vagy kénatom. Az idetartozó reagensek jellegzetes képviselői a kővetkezők: hangyasav-metilészter, hangyasavetilészter, acetimid-metilészter, acetimid-etilészter, benzimidmetilészter, 4-piridil-karboximid-etilészter, fenilacetimidmetilészter, 3-tienil-karboximid-metilészter, azidoacetimid-metilészter, klóracetimid-metilészter, ciklohexilkarboximid-metilészter, 2-furil-karboximid-metilészter, p-nitrobenzimid-metilészter, 2,4-dimetoxibenzimid-metilészter, N-metilformamid-etilészter, N-metil-formamid-metilészter, N-izopropil-formamid-metilészter. Az „a” általános képletű reagenseket célszerűen bármely erre a célra ismert eljárással előállíthatjuk. így előállításuk történhet a következő eljárások valamelyikével: 1. Valamely RCN általános képletű nitrilt valamely rövidszénláncú alkanollal reagáltatunk sósav jelenlétében a jól ismert Pinner-féle szintézisnek megfelelően. 2. Valamely RCN általános képletű nitrilt valamely rövidszénláncú alkanollal reagáltatunk bázis jelenlétében. A reak-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
