180865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített N-metilén-3-(2-aminoetiltio)-6-(1-hidroxietil)-7-oxo-azabiciklo[3.2 0]hept-2-én-2-karbonsav antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
31 180865 32 tással szárítjuk, amikor 15 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában. Az előállított termék elektroforézises vizsgálata során (50V/cm, 20 perc, 0,1 mólos, pH 7,0 foszfátpuffer) egyetlen bioaktív zónát kapunk, amely 2 mm-t mozog a katód irányába. Ultraibolya-spektrum 301 nm, NMR-spektrum (100 MHz, D20): 5 7,77 (S) és 7,82 (S) (formimidoil CH). 47. példa N-(N'-Ciklopropilformimidoil)-tienamicin előállítása (1/25 képletű vegyidet) 100 mg tienamicint feloldunk 10 ml 0,1 mólos, 7,0 pH - értékű foszfátpufferben és az oldat pH-ját 8,5—9,0-ra állítjuk be, és ezen az értéken tartjuk, miközben 300 mg N-ciklopropil-formimid-etiiészter-hidrokioridot csepegtetünk az oldatba. Az elegyet 23 °C-on 40 percen át keverjük, majd semlegesítjük és Dowex 50—X8 ioncserélő oszlopon kromatografáljuk, (Na forma, 1 ■ 5"x 10"). Az oszlopot vízzel eluáljuk, 6,5 ml-es frakciókat gyűjtve össze. A 43—95 frakciókat egyesítjük, koncentráljuk és fagyasztással szárítjuk, amikor 54 mg szilárd terméket kapunk. A kapott termék elektroforézises vizsgálata során (50 V/cm, 1 óra, 0,05 mólos, 7,0 pH-értékű foszfátpuffer) egyetlen bioaktív zónát kapunk, amely 10 mm-t mozog a katód irányába. Ultraibolya-spektrum 301 nm, NMR-spektrum (100 MHz, D20): 0,60—1,30 ppm (m, ciklopropil) és 7,80 ppm (formimidoil CH). tózzal és a kukoricakeményítő mennyiségének körülbelül a felével. Az elegyet ezután 6 mg, 15%-os kukoricakeményítő pasztával granuláljuk és durván átszitáljuk. 45 °C-on szárítjuk és 16-os méretű szitán újból átszitáljuk. Hozzáadjuk a 5 maradék kukoricakeményítőt és a magnéziumsztearátot és a keveréket megközelítőleg 1,27 cm átmérőjű és 800 mg-os tablettákká préseljük. Parenterális oldat Ampulla: 10 Összetevők: N-acetimidoíl-tienamicin steril víz Optalmiás oldat: 15 Összetevők: N-acetimidoil-tienamicin hidroxipropilmetil steril víz Fül kezelésére alkalmas oldat: 20 Összetevők: N-acetimidoil-tienamicin benzalkónium-klorid steril víz Helyileg alkalmazható kenőcsök: 25 Összetevők: N-acetimidoil-tienamicin políetílénglikol 4000 (US gyógyszerkönyvi minőség) polietilénglikol 400 30 (US gyógyszerkönyvi minőség) Mennyiség 500 mg 2 ml Mennyiség 100 mg 5 mg 1 ml Mennyiség 100 mg 0,1 mg 1 ml Mennyiség 100 mg 400 mg 1,0 g A fenti készítményekben a hatóanyagot önmagában vagy más, biológiailag aktív adalékanyagokkal együttesen alkalmazhatjuk, így például a készítmények tartalmazhatnak más 35 antibakteriális hatású vegyületeket, így linkomicint, penicillint, sztreptomicint, novobiocint, gentamicint, neomicint, kolisztint és kanamicint, valamint más gyógyászati szereket, így például probenecidet. 48. példa Gyógyászati készítmények előállítása Egységdózis előállítása céljából összekeverünk 120 mg N-acetimidoil-tienamicint 20 mg laktózzal és 5 mg magnéziumsztearáttal és a kapott, 145 mg súlyú elegyet hármas méretű zselatinkapszulába helyezzük. Hasonló módon eljárva, de több hatóanyagot és kevesebb laktózt használva más dózisok is előállíthatok és kiszerelhetők zselatinkapszulák formájában. Ha arra van szükség, hogy 145 mg-nál nagyobb súlyú adagokat készítsünk, nagyobb kapszulák, préselt tabletták és pirulák előállítására szintén lehetőség van. A következő példákkal a gyógyászati készítmények előállítását illusztráljuk: Tablettakészítmény Összetevők N-acetimidoil-tienamicin kukoricakeményítő (US gyógyszerkönyvi minőség) dikalciumfoszfát laktóz (US gyógyszerkönyvi minőség) A hatóanyagot összekeverjük a dikalciumfoszfáttal, lak- 65 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a IIA általános képletű helyettesített N-metilén-tienamicid-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik 45 és észtereik előnyösen adott esetben helyettesített fenil-(rövidszénláncú)-alkilésztereik előállítására — a képletben X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egy R vagy —NR1 R2 általános képletű csoport, azzal a feltétellel, hogy ha Y vagy X egy R csoportot képvisel, X vagy 50 Y jelentése hidrogénatomtól eltérő, és ha X vagy Y jelentése hidrogénatom vagy egy R csoport, a másik ettől eltérő jelentésű, R jelentése adott esetben haiogénatommal, azidocsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 55 1—6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 5- vagy 6-tagú, heteroatomként kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó, monociklusos heteroarilcsoport, R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatommal, karboxilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, (1—4 szénatomos alkil)-tio-csoporttal vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal helyettesített 1—6 szénatomos alkilcsoport, 7—10 szénatomos fenil-alkilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, nitrocsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-, amino-, mono-, di- vagy tri-(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy 2—6 szénatomos alkenilcsoport, vagy Mennyiség tablettánként 125 mg 60 6 mg 192 mg 190 mg 16
