180865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített N-metilén-3-(2-aminoetiltio)-6-(1-hidroxietil)-7-oxo-azabiciklo[3.2 0]hept-2-én-2-karbonsav antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1808(5 30 Ultraibolya-spektrum À.”*’ 198, 301 nm (s 16,180, 8,700), IR-spektrum (Nujol): 1760 cm“1 (ß-laktam), NMR-spektrum (60 MHz, D,0): S 1,28, 3H, [d, J = 6 Hz, CH3CH(OH)], 5 3,50, 3H, (S, CH3—O—CH2), 5 4,35, 2H, (S, CH3—O—CH2), HPLC: 1,50 x a tienamicin visszatartási ideje. 29 39. példa Etil-N-metoxi-formimidát előállítása 1,6700 g (0,020 mól) metoxiaminhidroklorid és 1,3821 g (0,010 mól) vízmentes káliumkarbonát elegyét feloldjuk 7,0 ml vízben. A reakcióclegyhez hozzáadunk 80 ml étert, majd 2,1900 g (0,02 mól) etilformimidát-hidrokloridot. Az elegyet 15 percen át rázatjuk. Az éteres réteget elválasztjuk és a vizes réteget 2 x 30 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített és száraz éteres oldatokat bepárolva 0,8433 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum: 5 1,36 (triplett), 5 3,83 (szingulett), 8 4,13 (kvartett), 8 6,56 (szingulett). 40. példa Etil-N-(2,2,2-trifluoretil)-formimidát előállítása 0,555 g formimidetilészter-hidrokloridot, 0,677 g (5 mmól) 2,2,2-trifluoretilamin-hidrokloridot és 0,345 g (2,5 mmól) káliumkarbonátot szuszpendálunk 20 ml diklórmetánban és a kapott szuszpenziót 2 ml vízzel kezeljük. Az elegyet 3 percen át erőteljesen rázzuk. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes extraktumot 2x 10 ml diklórmetánnal kezeljük. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és a diklórmetánt egy Vigreauxe-oszlopon desztilláljuk keresztül, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum: 8 1,33 6 (CH3CH2), 3,8 q (j = 10 c.p.s., CF3CH2), 4,23 q (j = 7,5, CH3CH20), 7,6 S (H—C=N). 41. példa Etil-N-etoxikarboniletil-formimidát előállítása 0,55 g (5 mmól) formimidetilészter-hidrokloridot, 0,697 g (5 mmól) glicin-etilésztcr-hidrokloridot és 0,345 g (2,5 mmól) káliumkarbonátot 20 ml diklórmetánban szuszpendálunk és a kapott szuszpenzióhoz hozzáadunk 2 ml vizet. Az elegyet 4 percen át erőteljesen rázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 2 x 10 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum: 8 1,26 t (CH2—CH2), 4,06 S (N—Ch2— C), 4,23 g (CH3CH2—O), 7,5 S (N=CH). 42. példa N-Etoxikarbonilmetil-formimid-káliumsó előállítása (Z reakcióvázlat) 0,18 g káliumot feloldunk 0,6 g etanol és 4 ml dietiléter elegyében, nitrogénatmoszférában. Az oldatot felhígítjuk 50 ml dietiléterrel és hozzáadjuk 0,79 g N-etoxikarbonilmetil-formimid-etilészter 2 ml dietiléterrel készült oldatát, majd 0,1 ml vizet. Gyors sókiválást tapasztalunk. A kivált szilárd anyagot szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (D20): 8 1,131 (CH3CH2), 3,63 g (CII3—CH,0), 3,8 S (N—CH2—C), 8,06 S N=CH. 43. példa N-Benzilformimid-etilészter előállítása 690 mg (5,1 mmól) N-benzilformamid 5 ml metilénkloriddal készült oldatát jeges vizes fürdőn lehűtjük és argonpárna alá helyezzük. Az oldathoz keverés közben hozzácsepegtetjük 4,9 ml (4,9 mmól) trietiloxónium-fluorborát metilénkloriddal készült 1 mólos oldatát. 45 perc múlva a reakcióelegyet szárazra pároljuk, csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten és a maradékot csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. A termék NMR-spektruma (deuterokloroformban felvéve) teljés mértékben igazolja, hogy a cím szerinti vegyületet állítottuk elő. 44. példa N-Izopropilformamid előállítása 1,13 g (0,98 ml) formamidot feloldunk 10 ml toluolban, amely 4,7 g toluolszulfonsavat tartalmaz. A kapott elegyhez hozzáadunk 2,95 g (4,25 ml) izopropilamint. Az elegyet egy éjszakán át enyhe nitrogénáramban visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután szűrjük és a toluolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradó olajat 59—62 °C/ 0,07 Hgmm-en desztillálva 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. 45. példa N-Izopropil-formamid-metilészter előállítás 535 mg izopropil-formamidot ekvivalens mennyiségű (440 pl) klórhangyasavetilészterrel kezelünk, 40—45 °C-on, 2—3 óráig, nitrogénatmoszférában. Az elegyet petroléterrel, vízmentes éterrel, majd benzollal átmosva a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos anyag formájában. 46. példa N-(N'-Etilformimidoil)-tienamicin előállítása (1/24 képletű vegyület) 100 mg tienamicint feloldunk 10 ml 0,1 mólos, 7 pH-értékű foszfátpuíTerbcn, és az oldat pH-ját 2,5 n nátriumhidroxidoldattal 8,5—9,0-re állítjuk be, és ezen az értéken tartjuk. Az oldathoz hozzáadunk 300 mg N-etilformimidetilészter-hidrokloridot és 23 °C-on 20 percen át keverjük, majd 2,5 n sósavoldattal 7,0 pH-ig semlegesítjük és Dowex 50—X8 (nátriumforma) ioncserélő oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot vízzel eluáljuk, 6,7 ml-es frakciókat szedve le. A 40—90 frakciókat egyesítjük, koncentráljuk és fagyasz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
