180865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített N-metilén-3-(2-aminoetiltio)-6-(1-hidroxietil)-7-oxo-azabiciklo[3.2 0]hept-2-én-2-karbonsav antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
27 180865 28 IR-spektrum (Nujol): 1755 cm 1 (ß-laktäm), NMR-spektrum (D20): 5 1,29 (d, J = 6 Hz, CH3CH), 7,85 (s, NCH). 32. példa N-(3-Azidopropion-imidoi])-tienamicin előállítása (1/23 képletű vegyület) 133 mg tienamicin 10 ml 7 pH-értékű, 0,1 mólos foszfátpufferrel készült oldatához hozzáadunk 1,2 g O-etil-3- -azidopropion-imidát-HCl-t, miközben az oldat pH-értékét megfelelő mennyiségű 2,5 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 8,5-en tartjuk. Az elegyet 0 °C-on 0,5 órán át keverjük, majd 2,5 n sósavoldattal pH 7-re semlegesítjük, 5 ml térfogatra koncentráljuk és Dowex 50—W x 8 (nátriumforma) oszlopon kromatografáljuk, melyet vízzel eluálva 30 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A termék ultraibolyaspektrumában 300 nm kapunk csúcsot, míg nagynyomású folyadékkromatográfiás méréssel 10 perces visszatartási időt kapunk összevetve a kiindulási anyag 4,8 perces visszatartási idejével, azonos körülmények között (1/8" x 2', Bondapak Ci8 reverz-fázisú oszlop, melyet tetrahidrofurán 10%-os vizes oldatával eluálunk, 1,5 ml/perc áramlási sebesség mellett). Elektroforézises mozgékonyság (50 V/cm, 20 perc) 5 mm a katód irányába. A vizsgálathoz 0,05 mólos 7 pH-értékű foszfátpuffert használtunk. 33. példa N-(3-Aminopropionimidoil)-tienamicin előállítása (V reakcióvázlat) 30 mg N-(3-azidopropionimidoil)-tienamicin 20 ml vízzel készült oldatát 1 atm hidrogén nyomás mellett, 0,1 g palládiumkatalizátor jelenlétében 40 percen át hidrogénezzük. A kapott elegy elektroforézises vizsgálata azt mutatja, hogy bioaktív terméket kapunk, amely 30 mm-t mozog a katód irányába (50 V/cm, 20 perc, 0,05 mólos, 7,0 pH-értékü foszfátpuffer), kísérő anyagként, a katód irányába 5 mm-t mozgó kiindulási anyag is jelentkezik. A kapott termék elektroforézises mozgékonyságából megállapíthatjuk, hogy valóban a cím szerinti vegyületet állítottuk elő. 34. példa N-Nitroguanil-tienamicin előállítása 131 mg tienamicint feloldunk 10 ml dimetilszulfoxid, 0,30 ml tri-n-butilamin és 0,3 g 2-metil-l-nitro-2-tiopszeudokarbamid oldatában. Az oldatot vízfürdőn 45 °C-on tartjuk, miközben erőteljesen nitrogént buborékoltatunk rajta keresztül. 50 perc elteltével az oldatot nagy vákuumban 1,0 ml térfogatra koncentráljuk és feloldjuk 7 ml 0,05 n 7 pH-értékű foszfátpufferben. Az el nem reagált tiopszeudokarbamid kicsapódik és szűréssel eltávolítható. A visszamaradó oldatot Dowex 50—X4 gyantából készült oldatot kromatografáljuk (53 ml, 200—400 mesh, Na+ ciklus), az eluálást vízzel végezve. A cím szerinti vegyület az első oszloptérfogatban eluálódik, és liofilizálás után 23%-os kitermeléssel, szilárd anyag formájában, a cím szerinti vegyületet eredményezi. I Ultraibolya-spektrum (pH 7, 0,1 n foszfátpuífer) X,max: 269 nm(s 11,000). Elektroforézises vizsgálat (40 V/cm, pH 7, 0,1 n foszfátpuffer, 20 perc) 3,0 cm a katód irányába. 35. példa N-Izobutir-imidoil-tienamicin előállítása A 12. példában ismertetett eljárást követve, de az acetimidetilészter-hidroklorid helyett izobutir-imidát-hidrokloridot használva és a reakciót 20 °C-on, 8,2 pH-értékü közegben vezetve 14%-os kitermeléssel a cim szerinti vegyületet kapjuk. Ultraibolya-spektrum (pH 7, 0,1 n foszfátpuffer) 7.max: 298 nm (s 8,290). NMR-spektrum (D20): S 1,27 [D, J = 7Hz, CH(CH3)2], 1,29 [d, J = 6Hz, CH3CH(OH)], 2,79 [heptet, J=7Hz, CH(CH3)2], 36. példa N'-Metil-N-acetimidoil-tienamicin előállítása A 12. példa szerinti eljárást követve, ez az acetimidetilészter-hidroklorid helyett acetimid-metil-N-metil-észter-hidrokloridot használva a cím szerinti vegyületet kapjuk 10%-os kitermeléssel. Ultraibolya-spektrum (pH 7, 0,1 n foszfátpuffer) kmax: 298 nm (s 6,700). Infravörös-sprektrum (Nujol): 1750 cm-1 (ß-laktäm), 1660 cm“1 (C = NCH3), NMR-spektrum (D20): S 1,27 [d, J = 6Hz, CH3CH(OH)], 2,22 és 2,25 (S, N—CCH3), 2,97 (S, NCH3). II NH 37. példa N'-Metil-N-formimidoil-tienamicin előállítása A 12. példa szerinti eljárást követve, de acetimidetilészterhidroklorid helyett N-metil-formimid-etilészter-hidrokloridot használva a cím szerinti vegyületet kapjuk 10%-os kitermeléssel. Ultraibolya-spektrum (pH 7, 0,1 n foszfátpuffer) 7.max: 298 nm. NMR-spektrum (D20):8 1,30 [d, J = 6Hz, CH3CH(OH)], 2,92 (S, N—CH3), 7,78 (S, —CH) 38. példa N-(Metoxiacetimidoil)-tienamicin előállítása A 12. példa szerinti eljárást követve, de a reagenst ekvivalens mennyiségű metoxiacetimid-metilészterrel helyettesitve 34%-os kitermeléssel a cím szerinti vegyületet kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
