180865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített N-metilén-3-(2-aminoetiltio)-6-(1-hidroxietil)-7-oxo-azabiciklo[3.2 0]hept-2-én-2-karbonsav antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
23 180865 24 golás után gyors gázfejlődés indul meg. A kapott reakcióelegyet 25 °C-on mindaddig keverjük, míg további gázfejlődés nem figyelhető meg, (körülbelül 4 óra), majd a viszkózus terméket 0,5 Hgmm vákuumban 1 órán át melegítjük az el nem reagált klórhangyasavetilészter eltávolítása céljából. NMR-spektrum (CDC13): 5 9,37. 22. példa N-(Metiltioetil)-formimid-etilészter előállítása 60 ml-es elválasztott tölcsérbe bemérünk 0,97 g (8,8 mmól) etilformimidát-hidrokloridot, 0,080 g (8,8 mmól) ß-metiltioetilamin 35 ml diklórmetánban készült oldatát, és 35 ml vizet. Az elegyet 5 percen át erőteljesen keverjük. A diklórmetános réteget elkülönítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,59 g nyers imidátot kapunk, világossárga folyadék formájában. Infravörös-spektrum: 1660, 1230 cm'1. 23. példa N'-Dimetilamino-N-formimidoil-tienamicin előállítása (1/14 képletű vegyület) 115 mg tienamicint feloldunk 7 ml 7 pH-értékű 0,1 n foszfátpufferben és az oldat pH-értékét automatabürettából becsepegtetett 1 n nátriumhidroxid-oldattal 8,5-re állítjuk be. Az így kapott oldathoz keverés közben hozzáadunk 284 mg N-dimetilamino-formimidát-hidrokloridot, míg a pH-értéket 8,5-en tartjuk. 20 perc elteltével az oldat pH-értékét 2,5 n sósavoldattal 7,0-ra állítjuk be és az oldatot Dowex 50—X4 oszlopon kromatografáljuk (53 ml, Na* ciklus, 200—400 mesh), az eluálást ionmentesített vízzel végezve. A kromatografálást hűtőköpennyel ellátott oszlopon, 3 °C-os hőmérsékleten végezzük. A cím szerinti vegyület 2 oszloptérfogatnál eluálódik, és liofilizálás után 40 mg fehér szilárd anyag formájában marad vissza. Ultraibolya-spektrum (pH 7, 0,1 n foszfátpuffer) /,max: 298 nm (e 6,910). IR-spektrum (Nujol): 1760 cm-1 (ß-laktäm), NMR-spektrum (D20): 5 1,29 (d, J = 6 Hz, C//3—CH), 2,59 [s, N, (CH3)2], 7,76 (s, NCH). 24. példa Metil-oxálimidoil-tienamicin előállítása (1/15 képletű vegyület) 105 mg tienamicint feloldunk 5 ml 7 pH-értékű, 0,1 n foszfátpufferben és az oldat pH-ját automatabürettából becsepegtetett 1 n nátriumhidroxid-oldattal 8,5-re állítjuk be. A kapott oldathoz hozzáadunk 200 pl metiloxálimidátot, miközben a pH-értéket 8,5-en tartjuk. 30 perc múlva beállítjuk a pH-t 7,0-ra 2,5 n sósavoldat segítségével, és az oldatot Dowex 50—X4 oszlopon kromatografáljuk (53 ml, Na* ciklus, 200—400 mesh), az eluálást ionmentesített vízzel végezve. A kromatografálást hütőköpennyel ellátott oszlopon, 3 °C-os hőmérsékleten végezzük. A cím szerinti vegyület 2 oszloptérfogatnál eluálódik, és liofilizálás után 44 mg fehér szilárd anyag formájában marad vissza. Ultraibolya-spektrum (pH 7, 0,1 n foszfátpuffer) X.max: 298 nm (e 6,230). IR-spektrum (Nujol): 1760 cm "* (ß-laktäm), NMR-spektrum (D20): ö 1,27 (d, J = 6 Hz, Cí/3—CH), 3,87 (s, —OCH3). 25. példa N-Propilimidoil-tienamicin előállítása 114 mg tienamicint feloldunk 10 ml 7 pH-értékű, 0,1 n foszfátpufferben, és az oldat pH-t automatabürettából becsepegtetett 1 n nátriumhidroxid segítségével 8,5-re állítjuk be. 231 mg szilárd etilpropionimidát-hidrokloridot adunk az oldathoz több adagban, amilyen gyorsan lehetséges, úgy, hogy a pH-értéket közel 8,5-en tartjuk. 30 perc múlva a pH-értéket 2,5 n sósavoldat segítségével 7,0-ra állítjuk be és az oldatot Dowex 50—X4 gyantából készült oszlopon kromatografáljuk (72 ml, Na* ciklus, 200—400 mesh), az eluálást ionmentesített vízzel végezve. A cím szerinti vegyület 2 oszloptérfogatnál eluálódik és liofilizálás után 76 mg fehér szilárd anyag formájában marad vissza. Ultraibolya-spektrum (pH 7, 0,1 n foszfátpuffer) X.max: 298 nm (e 7,830). NMR-spektrum (D20): 5 1,28 [d, J = 6Hz, Ch3CH(OH)], 1,23 (t, J = 8 Hz, — CH2—CH3), 2,50 (q, J = 8Hz, CH2CH3). 26. példa N'-Metil-N-formimidoil-tienamicin előállítása (1/17 képletű vegyület) 140 mg tienamicint feloldunk 10 ml 7 pH-értékű, 0,1 n foszfátpufferben és az oldat pH-ját automatabürettából becsepegtetett 1 n nátriumhidroxid-oldat segítségével 8,5-re állítjuk be. A kapott oldathoz hozzáadunk 200 pl N-metilformimidát-hidrokloridot, miközben a pH-értéket 8,5-en tartjuk. 40 perc múlva a pH-értéket 2,5 n sósavoldattal 7,0-ra állítjuk be és az oldatot Dowex 50—X4 gyantából készült oszlopon kromatografáljuk (72 ml, Na+ ciklus, 200 —400 mesh), az eluálást ionmentesített vízzel végezve. A cím szerinti vegyület 2 oszloptérfogatnál eluálódik és liofilizálás után 43 mg fehér szilárd anyag formájában marad vissza. Ultraibolya-spektrum (pH 7, 0,1 n foszfátpuffer) Xmax: 298 nm (e 7,250). IR-spektrum (Nujol): 1765 cm“1 (ß-laktäm), NMR-spektrum (D20): 5 1,29 (d, J = 6 Hz, CH3—CH), 2,92 (s, N—CH3), 7,80 (s, N—CH). 27. példa N'-Benzil-N-formimidoil-tienamicin előállítása (1/18 képletű vegyület) 110 mg tienamicint feloldunk 7 ml 7 pH-értékű, 0,1 n foszfátpufferben, és az oldat pH-értékét automatabürettából becsepegtetett 1 n nátriumhidroxid-oldattal 8,5-re állítjuk be. Ezután 572 mg N-benzil-formimidát-fluorborát 2 ml p-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 55 12
