180865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített N-metilén-3-(2-aminoetiltio)-6-(1-hidroxietil)-7-oxo-azabiciklo[3.2 0]hept-2-én-2-karbonsav antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 180865 22 Ultraibolya-spektrum 264, 299 nm (e 5570, 6120). Infravörös-spektrum (Nujol): 1766 cm-1 (ß-laktäm). NMR-spektrum (60, MHz, D20): 5 1,24, 3H, [d, J = 7 Hz, C/73.CH(OH)], 5 7,6 8,2, 8,9, 4H (m, m, m, 3-piridil); HPLC: 1,57 x tienamicin visszatartás. 14. példa A 13. példa szerinti eljárást követve, de az ott használt reagenst 4-tiazolokarboximid-metilészterrel helyettesítve N-[(4-tiazolil) (imino)-metil]-tienamicint kapunk. Mennyiség: 99 mg (89%). Ultraibolya-spektrum 300 nm (s 7530); Infravörös-spektrum (Nujol): 1764cm-1 (ß-laktäm), NMR-spektrum (60 MHz, D20): ö 1,23, 3H, [d, J = 7Hz, CH3.CH(OH)], 5 8,60, 9,17, 2H (d, d, J = 2Hz, 4-tiazolil); HPLC: 1,8 x tienamicin visszatartási idő. 15. példa N-Allilformamid előállítása 5,00 g (87,6 mmól) allilamin és 5,26 g (87,6 mmól) hangyasavmetilészter elegyét 25°C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a lombikot egy rövid desztillálófeltéttel szereljük fel és a címszerinti vegyületet 89—90°C-on, 0,7 Hgmm nyomáson színtelen olaj formájában gyűjtjük össze. 7,0 g (94%) terméket kapunk. Infravörös-spektrum (CHC13): 3380, 1680cm-1; NMR-spektrum (CHC13): 8 8,1 (1H, széles, s), 8 6,4—7,9 (1H, nagyon széles), 5 5,5—6,3 (1H, m) 8 4,9—5,5 (2H, m), 5 3,85 (2H, m) 16. példa N'-(2-Metil-tioetil)-N-formimidoil-tienamicin előállítása 105 mg tienamicint feloldunk 5 ml 7 pH-értékű 1 n foszfátpufferben és a kapott elegyhez hozzáadjuk 300 pl N-2- -metil-tioetil-formimidát 2 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Az oldat pH-értékét 8,5-re állítjuk be, és ezen az értéken tartjuk automatabürettából becsepegtetett 1 n nátriumhidroxid-oldat segítségével. Az oldatot jeges vizes hütőköpennyel körülvett Dowex 50—X4 gyantából készült oszlopon kromatografáljuk (53 ml, Na * ciklus, 200—400 mesh) az eluálást ionmentesílett vízzel végezve. A cím szerinti vegyüld 2—4 oszloptérfogatnál eluálódik, és liofilizálás után fehér szilárd anyag formájában nyerhető ki. Ultraibolya-spektrum (pH 7, 0,1 n foszfátpuffer) 298 nm (s 7,760); Infravörös-spektrum (Nujol): 1760cm-1 (ß-laktäm). 17. példa N'-( 1 -Metil-2-propenil)-N-formimidoil-tienamicin előállítása (1/13 képletü vegyület%) 126 mg tienamicint feloldunk 6 ml 7 pH-értékű 0,1 n foszfátpufferben és az oldat pH-értékét automatabürettából becsepegtetett 1 n nátriumhidroxid-oldat segítségével 8,5-re állítjuk be. A kapott oldathoz keverés közben hozzáadunk 300 pl N-l-metil-2-propenil-formimidát-hidrokloridot, miközben a pH-értéket 8,5-en tartjuk. 30 perc múlva 2,5 n sósavoldattal 7,0-ra állítjuk be a pH-értéket és az oldatot jeges vizes hűtőköpennyel ellátott Dowex 50—X4 oszlopon kromatografáljuk (49 ml, Na+ ciklus, 200—400 mesh), az eluálást ionmentesített vízzel végezve. A cím szerinti vegyület 2—4 oszloptérfogatnál eluálódik és liofilizálás után 59 mg fehér szilárd anyagot ad. Ultraibolya-spektrum (pH 7, 0,1 n foszfátpuffer) Xmax: 299 nm, absz.: 7,820. Infravörös-spektrum (Nujol): 1760 cm-1 (ß-laktäm). 18. példa N-(l-Butén-3-il)-formamid előállítása 3,5 g (0,05 mól) 3-amino-l-butén 12 ml hangyasavmetilészterrel készült oldatát 25 °C hőmérsékleten tartjuk 20 órán keresztül, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, hogy eltávolítsuk a hangyasavmetilészter feleslegét. A visszamaradó cím szerinti vegyületet csökkent nyomáson desztilláljuk. 3 g vegyületet kapunk, melynek forráspontja 58—60 °Cj 0,5 Hgmm. 19. példa Metíl-N-dimetilaminoformamidát előállítása 0,22 g N,N-dimetilformhidrazid 2,0 ml kloroformmal készült oldatához nitrogénatmoszférában, keverés mellett hozzáadunk 0,5 ml klórhangyasavmetilésztert. Az elegyet 3 órán át 40 °C hőmérsékleten tartjuk, majd nitrogénatmoszférában bepároljuk. Az elegyet eldörzsöljük vízmentes éterrel. A felülúszó oldatot dekantáljuk és a maradékot nitrogénáramban szárítjuk. Kitermelés: 284 mg. NMR-spektrum (CDC13): 8 9,13 (CH), 3,80 (OCH3), 3,01 [N(CH3)2], 20. példa Ciklopropilformamid előállítása 5,00 g (87,6 mmól) ciklopropilamin és 5,26 g (87,6 mmól) hangyasavmetilészter elegyét 25 °C-on 2 órán át keverjük. A reakció kezdetén höfejlődésre kell számítani. Az elegyet ezután forgó bepárlóba helyezzük és eltávolítjuk a reakció során keletkezett metanolt. A visszamaradó anyagot rövid desztilláló feltéten hajtjuk keresztül, és így 6,92 g (93%) N-ciklopropil-formamidot kapunk, színtelen olaj formájában. NMR-spektrum (CDC13): 8 8,1 (1H, széles, S), 6,8—8,5 (1H, széles), 8 2,4—3,0 (1H, m), 8 0,4—1,0 (4H, m). 21. példa N-Ciklopropil-formimid-etilészter előállítása 3,194 g (37,58 mmól) N-ciklopropil-formamidhoz száraz lombikban, nitrogénatmoszférában, hozzáadunk 4,078 g (37,58 mmól) klórhangyasavetilésztert. 30 másodperces ada5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
