180788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kartikoid-17-alkil-karbonátok előállítására
180788 14 csapadékot leszívatjuk, metilénkloridban felvesszük és kis mennyiségű vízzel mossuk. Nátriumszulfát felett történő szárítás után az elegyet szárazra pároljuk és a desztillációs maradékot kis mennyiségű metilénkloridban feloldjuk, 20 g kovasavgéloszlopra felvisszük és futtatószerként metilénkloridot alkalmazva kromatografáljuk (a 21. példában leírt módon vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük). A hiteles frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. Diizopropiléter és petroléter elegyéből átkristályosítva 115 mg 16a-metil-21 -dezoxi-prednizolon-17-(n-propilkarbonát)- 9a,21-dikloridot kapunk; op.: 193—196C°. A kiindulási anyagként használt 9a-klór-16a-metil-prednizolon-17-(n-propilkarbonát)-ot a saját 1 668 079 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratunk alapján előnyösen a következő módon állíthatjuk elő: 3,3 g 9a-k!ór-16a-metil-prednízolont 97 ml abszolút dioxánban oldunk és 3,5 g tetrapropil-ortokarbonát, valamint 190 mg p-toluolszulfonsav hozzáadása után az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután körülbelül 500 ml 1%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatba keverjük. A kivált csapadékot leszívatjuk és etanol és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Az elegyet 1%-os metanolt tartalmazó kis metilénkloridban oldjuk és 20 g kovasavgélen ugyanezzel az oldószerrel, mint eluálószerrel kromatografáljuk. Ily módon az egyes frakciókat vékonyrétegkromatográfiásan kontrollálva 2,68 g 9a-klór-16a-metil-prednizolon-17,21-dipropilortokarbonátot kapunk, amely 222—225 C°on olvad. 2,5 g ortokarbonátot 136 ml jégecethez adjuk, amely 0,61 ml vizet tartalmaz és az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet 500 ml konyhasóoldatba keverjük, majd a kivált csapadékot leszívatjuk, kis mennyiségű vízzel mossuk és 80C°-on magas vákuumban szárítjuk. 2,2 g 9a-klór-16a-metil-prednizolon-17-(n-propilkarbonát)-ot kapunk. Op.: 230—235 C°. A kapott a tovább reagáltatáshoz kielégítő tisztaságú. 13 24. példa 6a-Metil-2 l-dezoxi-21 -klór-prednizon-17-propilkarbonát 1 g urbazon-17-propilkarbonát-21-metánszulfonátot 27 ml acetonban oldunk. 0 C°-on nitrogén-atmoszférában ehhez az oldathoz keverés közben lassan 0,7 ml Jones-féle Cr03-oldatot adagolunk (6,67 g krómtrioxidot 25 ml víz és 5,33 ml koncentrált kénsavban feloldunk). 2 óra hosszat 0 C°-on, majd 1 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet. Ezután diizopropiléter és ecetsavetilészter elegyével extraháljuk és a szerves fázist vízzel jól átmossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a kapott olajat diizopropiléterrel kristályosítjuk. 0,78 g 6a-metil-prednizon-17-propilkarbonát-21-metánszulfonátot kapunk. Op.: 92—95 C°. 700 mg elegyet hozzáadunk 7 ml abszolút dimetilszulfonamid és 1,4 g száraz lítiumklorid elegyéhez, miközben a nedvességet erősen kizárjuk és 4 óra hosszat száraz nitrogénatmoszférában keverés közben 90C°-ra melegítjük. A továbbiakban az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel az elegyet, 30 g kovasavgélen kromatografálunk. 175 mg 6a-metil-21 -dezoxi-21 -klór-prednizon-17-propilkarbonátot. kapunk. Op.: 123—126 C°. 9a-Fluor-16a-metíl-21 -dezoxi-21 -klór-prednizon-17- p-opilkarbonát 2,7 g dexametazon-l7-propilkarbonát-21-metánszulfonátot 81 ml acetonban feloldunk (lásd: 9. példa), a 4. példában megadott módon, 2,16 ml Jones-féle reagenssel kezeljük. A szokásos feldolgozás után 2,27 g 9a-fluor-16a-metil-prednizon-17-propilkarbonát-21 -metánszulfonátot kapunk, ame!y 100—105 C°-on bomlás közben olvad. 1,5 g fenti elegyet 55 ml aceton (vízmentes) és 34 ml száraz dimi'tilformamid elegyében oldunk és 3 g száraz litiumklorid hozzáadása után 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt és keverés mellett melegítjük. Ezután nitrogén-áramban vákuumban körülbelül ’A térfogatára pároljuk be és utána a 3. példában megadott módon dolgozzuk fel. 840 mg 9a-fluor- 16(-metil-21 -dezoxi-21 -klór-prednizon-17-propilkarbonátot lapunk. Op.: 152—155C°. 25. példa 26. példa A 17a. példában leírt módon 1 g dexametazon-17-(n-butilkarbonát)-21-(p-klórbenzolszulfonát)-ot 2 glítiumkloriddí.l reagáltatunk és az elegyet feldolgozzuk. Diizopropiléterrel történő eldörzsölés után kristályosítva 600 mg 21- -dezoxi-dexametazon-17-(n-butilkarbonát)-21 —kloridot kapunk. Op.: 136 C°. Jellemző IR-sávok: 3430, 1730, 1660, 1610, 1260—1280 cm 1 UV: >.max=238 nm; e= 15 200 Tömegspektrum: M+ =510 26. példa A 17a. példában leírt módon 1 g dexametazon-17-(n-buti!karbonát)-21 -metánszulfonátot 4,5 g lítiumbromiddal reagáltatjuk és feldolgozzuk. Diizopropiléterrel történő eldörzsölés hatására 585 mg 21-dezoxi-dexametazon-17-(n-butilkarbonát)-21-bromidot kapunk. Op.: 120—125 C° (bomlik. UV: Ámax = 238 nm; e = 14 750 27. példa A 19. példában leírt módon 2,3 g dexametazon-17-(nbutilkarbonát)-21-(p-klórbenzolszulfonát)-ot 460 mg nátriumjodiddal reagáltatunk és feldolgozzuk. Éterrel történő befröeskölés hatására 2 g 21-dezoxi-dexametazon-17-(nbutilkarbonát)-21 -jodidot kapunk. UV: /.max = 238 nm; s= 13 600 Beilstein-próba: pozitív Dexametazon-17-(n-butilkarbonát)-21 -(p-klórbenzolszulfonát)-ot hasonlóképpen dexametazon-17-(n-butilkarbonát)-ból és p-klórbenzolszulfonsavkloridból állítunk elő, mint a 4. példához kapcsolódó prednizolon-17-etiIkarbonát-21-(p-klórbenzolszulfonát) előállításánál le van írva. IR: 3430, 1730, 1660, 1610, 1600, 1370, 1270, 1180 cm 1 UV: 7max = 231 nm; £ = 23 700 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
