180788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kartikoid-17-alkil-karbonátok előállítására
180788 12 2,3 g dexametazon-17-etilkarbonát-21-(p-klórbenzolszulfonát) 46 ml abszolút etilmetilketonnal készített oldatát 800 mg nátriumjodiddal elegyítjük. Az elegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 450 ml konyhasót tartalmazó vízbe keverjük, közben csapadék válik ki, melyet leszűrünk. Vízzel mossuk, vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk, majd a csapadékot dietiléterrel digeráljuk. Ily módon 2,1 g 21-dezoxi-dexametazon-17-etilkarbonát-21-jodidot kapunk. Jellemző IR-sávok: 3420, 1730, 1660, 1610, 1270 cm Vékonyrétegkromatográfia: Rf = 0,50 (futtatóelegy: toluol : metanol : aceton = 80 : 20 : 5) Beilstein-próba: pozitív UV: Xrnax = 237 nm; e = 14 600 11 19. példa 20. példa A 4. példában leírt módon 1 g dexametazon-17-etilkarbonát-21-(p-klórbenzolszulfonát)-ot reagáltatunk és feldolgozunk. 21 -dezoxi-dexametazon-17-etilkarbonát-21 -fluoridot kapunk. UV: tanax = 238 nm; s = 14 600 Dexametazon-17-etilkarbonát-21 -(p-klórbenzolszulfonát) előállítása 3 g dexametazon-17-etilkarbonát 35 ml abszolút acetonnal és 12 ml abszolút piridinnel készített oldatához 0 C°-on 1,8 g p-klórbenzolszulfonsavkloridot adagolunk. Az elegyet 0—22 C°-on (a hőmérsékletet lassan hagyjuk emelkedni) 20 óráig kevertetjük, majd vízbe öntjük és a kivált olajat leszűrjük és metílénklorídban vesszük fel, majd mossuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük és 3,8 g dexametazon-17-etilkarbonát-21-(p-klórbenzolszulfonát)-ot kapunk, amely habzás közben 123 C°-on olvad. Tömegspektrum: M+ = 638 IR-sávok: 3430, 1730, 1655, 1620, 1600, 1370, 1260, 1180 cm 1 UV: kmax = 232 nm; e = 24 500 21. példa 21 -Dezoxi-21 -klór-dexametazon-17-propilkarbonát a) Dexametazon-17-propilkarbonát-21 -metánszulfonát 46,8 g dexametazon-17-propilkarbonátot 470 ml aceton és 173 ml píridin elegyében oldunk. Az elegyet 0 C°-ra hútjük, majd 33 ml mezilkloridot csepegtetünk hozzá keverés közben. 5,5 órás keverés után 0—5 C°-on reakcióelegyet mintegy 4 liter vízbe öntjük. Némi állás után a kivált csapadékot leszívatjuk és metilénkloridban felvesszük. Vízzel mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk és a metilénklorid extraktumot vákuumban szárazra pároljuk. A desztillációs maradékot toluol és diizopropiléter elegyéből kristályosítjuk át. 49,3 g dexametazon-17-propilkarbonát-21-metánszulfonátot kapunk. Op.: 161—163 C°. b) 40,0 g dexametazon-17-propilkarbonát-21-metánszulfonátot 400 ml vízmentes dimetilformamid és 80 g lítiumklorid elegyéhez adunk. A lítiumkloridot vákuumban 120C°-on szárítottuk. Ezután a reakcióelegyet nitrogénáramban 6 óra hosszat 100 C° belső hőmérsékleten kevertetjük. Ezután az elegyet vákuumban körülbelül 50 C°-os külső hőmérsékletnél szárazra pároljuk. 100 ml toluol és 100 ml ecetsavetilészter elegyével elkeverjük és a lítiumsók eltávolítása céljából 200 ml vízzel kikeverjük. A vizes és száraz fázis szétválasztása után az elegyet még egyszer bepároljuk és toluol ecetsavas etilészteres oldatával digeráljuk és így a nehezen oldható részektől elválasztjuk. Az anyalúgot bepároljuk és 1,6 g kovasavgéloszlopon toluol és ecetsavetilészter 4 : 1 arányú elegyével, mint futtatószerrel kromatografáljuk. A kromatografálás vékonyrétegkromatográfiásan toluol és ecetsavetilészter 65 : 35 arányú elegyével mint futtatószerrel kontrolláljuk és segítségül hiteles anyagot használunk. Ecetsavas etiléterböl történő átkristályosítás után, majd etanolból történő átkristályosítással 10,2 g 21-dezoxi-dexametazon-17-propilkarbonát-21-kloridot kapunk, amely 189— 190 C°-on olvad. 22. példa 21 -Dezoxi-urbazon-17-propilkarbonát-21 -klorid 1,1 g urbazon-17-propilkarbonátot 4 ml abszolút piperidinben oldunk és 0 C°-on keverés közben 1 ml mezilkloriddal elegyítünk. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten még 1 óra hosszat kevertetjük, majd 50 ml jéghideg 1 n sósavba keverjük. A kivált csapadékot leszívatjuk, vizzel mossuk és vákuumban kalciumklorid felett 30—40C°-on szárítjuk, majd metanolból és kismennyiségű éterből átkristályosítjuk. 1,21 g urbazon-17-propilkarbonát-21-metánszulfonátot kapunk, amely 143—145 C°-on olvad. 1,0 g urbazon-17-propiIkarbonát-21-mezilátot 20 ml abszolút dimetilformamidban oldunk, 2 g vízmentes lítiumkloriddal elegyítjük és 4 óra hosszat 95 C°-os belső hőmérsékleten nitrogén-atmoszférában kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 100 ml hideg vízbe keverjük, a kapott csapadékot leszívatjuk, kismennyiségű vízzel mossuk, a szűrési maradékot metilénkloridban felvesszük, ismét mossuk vízzel, majd nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban kis térfogatra bepároljuk. 50 g kovasavgéloszlopon toluol és ecetsavetilészter 3 :1 arányú elegyével, mint futtatószerrel kromatografáljuk. Az lb) példában leírt módon metilénklorid és hexánból történő átkristályosítás után 380 mg 21-dezoxi-urbazon-17-propílkarbonát-21-kloridot kapunk, amely 117— 120 C°-on olvad. 23. példa 16a-Metil-21 -dezoxi-prednizolon-17-(n-propilkarbonát)-9a,21-diklorid 0,544 g 9a-klór-16a-metil-prednizolon-17-(n-propilkarbonát)-ot 2 ml abszolút piridinben oldunk, majd 0C°-on 0,5 ml metánszulfonsavkloriddal elegyítjük. Az elegyet ezután 30 percig még szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az elegyet 25 ml jéghideg 1 n sósavba keverjük. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és metanolból átkristályosítjuk. 470 mg 9a-klór-16a-metil-prednizolon-17-(n-propilkarbonát)-21-metánszulfonátot kapunk. Op.: 203—204 C°. 200 mg fenti 21-metánszulfonátot 4 ml abszolút dimetilformamidban oldunk. 400 mg száraz lítiumbromid hozzáadása után 6 óra hosszat keverés közben nitrogén-atmoszférában 100 C°-ra melegítjük. Ezután 25 ml vízbe keverjük, a kivált 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
