180788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kartikoid-17-alkil-karbonátok előállítására
3 180788 4 szóba, amelyek a fent megjelölt vegyületek 6a-fluor- és/vagy 9a-fluor- atomjai helyett megfelelő konfigurációjú klóratomot tartalmaznak. Előnyösen a fent megjelölt szteroid-21- -alkil- vagy -aril-szulfoniloxi-17-alkilkarbonátok, a 17-(metil-, 17-(etil-, 17-(n-propil-, 17-(n-butil- és 17-(n-pentil-karbonátok), valamint a 21-(metán-, 21-(benzol-, 21-(toluol-, 21 -(p-klórbenzol-, 21 -(p-nitrobenzol-szulfonsav-észterek) alkalmazhatók. A megnevezett szteroid-17,21-dialkil-ortokarbonátok közül előnyösen a 17,21-(dimetil-, 17,21 -(dietil-, 17,21-di-(n-propil-, 17,21-(n-butil- és a 17,21-(n-pentil-ortokarbonátok)-at használjuk. Az a) eljárásnál végbemenő 21-alkil-, illetve 21-aril-szulfoniloxi-csoport nukleofil lecserélése például halogénatomra, fluor-, klór-, bróm- vagyjódatomra, az ismert módszerekkel hajtható végre. Ehhez a szteroid-21-szulfoniloxi-!7-alkilkarbonátokat egy alkálifém-, alkáliföldfém- vagy trialkilammónium-fluoriddal, -kloriddal, -bromiddal vagy -jodiddal reagáltatjuk; alkálifémként előnyös a lítium, nátrium, vagy kálium; alkáliföldfémként a magnézium vagy kalcium alkalmas és trialkilammóniumionként a trimetil-, trietil-, tripropil-, tributil-ammóniumion jöhet szóba. A reakciót iners, előnyösen a'protikus és poláris oldószerben, például acetonban, etilmetilketonban, dimetilformamidban, N,N-dimeti!-acetamidban, acetonitrilben, N-metil-pirrolidonban, hexametilfoszforsav-triamidban, dimetilszulfoxidban vagy adott esetben ezek elegyében végezhetjük, lehetőleg vízmentes reakciófeltételek mellett, 0 C°-tól a használt oldószer forráspontjáig, illetve az oldószerelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, előnyösen 70—120 C°-on 1 perctől 7 napig terjedő idő alatt, előnyösen 0,5—16 óra alatt és a kapott terméket tovább úgy dolgozzuk fel, hogy adott esetben konyhasót tartalmazó vízbe öntjük, a szilárd vagy olajos csapadékot leszűrjük, illetve alkalmas szerves oldószerrel extraháljuk, vízzel mossuk, az oldószert adott esetben ledesztilláljuk és megfelelő oldószerből vagy oldószerelegyekből átkristályosítással izoláljuk, illetve tisztítjuk a terméket. A találmány szerinti eljárás fenti eljárási lépésének különösen kedvező és védő végrehajtási formája abban áll. hogy a fent megjelölt fémhalogenidek kationját komplexképzésre alkalmas vegyületekkel, előnyösen koronaéterekkel reagáltatva komplexet képezünk (kriptátképzés) és így a halogenidion ezáltal megnövekedett nukleofilitása miatt a megfelelő halogénatomra cserélődik le a szulfoniloxi-csoport és ez a csere gyakorlatilag kielégítő módon megy végbe már 0 és 30 C° közötti hőmérsékleten is. Ehhez az egyik kivitelezési mód szerint a szteroid-17-aIkilkarbonát-21-szulfonsavésztert a fent megadott oldószerek vagy oldószerelegyek egyikében feloldjuk és használhatunk még klórozott szénhidrogéneket, például kloroformot, metilénkloridol, továbbá nem-klórozott szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, ciklohexánt és ezeket az oldatokat vagy 1—3 mólekvivalens kriptátoldattal elegyítjük (amelyet ismert módon egy fent megjelölt fémhalogenidből egy koronaéterrel, például a 18-korona-6-tal vagy egy poiioxadiaza-makrobiciklussal, például Kryptofix(R> 211 vagy 221 vagy 222 vegyülettel a fent említett oldószerek jelenlétében, adott esetben katalitikus mennyiségű rövidszénláncú alkohol, előnyösen metanol vagy etanol hozzáadásával állítunk elő) vagy az oldatot 1—5 mólekvivalens megadott fémhalogeniddel elegyítjük, katalitikus mennyiségű koronaéter vagy egy polioxadiazamakrobiciklus 0,001—0,01 mólekvivalens mennyiségével, és 24 órától 14 napig, előnyösen 7 napig 0 —60 C°-on, előnyösen szobahőmérsékleten hagyjuk reagáltatni és a szokásos módon dolgozzuk fel. Aszteroid-2l-szulfoniloxi-csoport halogenidionra történő nukleofil helyettesítését hasonlóan gyorsíthatjuk az ún. fázisátvivő katalízis révén is. Ennél a nukleofil helyettesítési reakció egy szerves oldószer, illetve oldószerelegy és egy vizes fázis határterületén játszódik le, katalitikus mennyiségű kvaterner ammonium- vagy foszfónium-só jelenlétében, vagy koronaéter is jelen lehet és közben a helyettesítendő halogefiidiont só formájában adjuk hozzá. Ehhez például a szteroid-21-szulfonátot a fent megjelölt oldószerek egyikében, előnyösen akrilnitrilben vagy dimetilszulfoxidban feloldjuk és hozzáadjuk egy fent megjelölt alkálifém- vagy alkáliföldfém-halogenid, például káliumfluorid, -klorid, -bromid vagy -jodid vizes oldatát és 0,01—1 mólekvivalens kvaterner ammóniumhalogenidet, illetve -szulfonátot katalizátorként, például trikaprilmetil-, tri-(n-oktil)metil-ammóniumkloridot, tributilhexadecil-foszfóniumjodidot vagy -bromidot vagy ehhez katalizátorként koronaétert, például 18-korona-6-ot adhatunk hozzá és a reakcióelegyet 10 perctől 100 óráig terjedő ideig, előnyösen 30 perctől 48 óráig terjedő ideig 0 C°-tól a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, előnyösen 60—110 C°on kezeljük. Ezután a terméket szokásos módon, például előnyösen klórozott szerves oldószerrel, mint például metilén-kloriddal vagy kloroformmal egyszer vagy többször extraháljuk, vízzel mossuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szokás szerint dolgozzuk fel tiszta anyaggá. Egy további eljárás, a b) eljárás szerint a találmány szerint előállított szteroid- 17-alkilkarbonát-21-halogenideket az alapul szolgáló szteroid-17,21-dialkilortokarbonátokból is előállíthatjuk; utóbbiakat egy halogénatomot leadó szervetlen vagy szerves savhalogenid-vegyülettel, egy szililhalogeniddel, előnyösen trietil- vagy trimetil-szili-kloriddal, -bromiddal, -jodiddal vagy -fluoriddal, vagy egy foszforos- vagy foszfor-sav-halogeniddel, előnyösen foszforoxikloriddal, foszfor-tri- vagy -penta-kloriddal, -bromiddal vagy egy acilkloriddal, előnyösen acetil- vagy oxalil-kloriddal vagy egy szulfonilhalogeniddel, előnyösen p-toluolszulfonsavvagy metánszulfonsav-kloriddal vagy egy N-halogén-amiddal vagy -imiddel, előnyösen N-klórszukcinimiddel, N,N-dibróm-benzolszulfonamiddal vagy egy trifenilalkil-halogeniddel, előnyösen trifenilmetilkloriddal reagáltatjuk, a fent megadott szerves oldószerek, illetve elegyük egyikében, 1 perctől 60 óráig terjedő idő alatt, előnyösen 5 perctől 24 óra alatt, 0 C°-tól az adott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklettől 120 C°-ig terjedő hőmérsékleten. A 17,21-dialkilortokarbonátgyűrű felhasadása oly módon történik, hogy a halogén a 21-helyzetbe kerül és a ciklikus ortokarbonát lineáris 17-alkilkarbonáttá nyílik szét. A kiindulási anyagként szükséges szteroid-17-alkilkarbonát-21-szulfonsav-észtereket, illetve 21-olokat a 27 35 110 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat szerint állíthatjuk elő, míg a szteroid-17,21-dialkilortokarbonátokat az 1 668 079 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint kaphatjuk meg. Az eljárás termékei értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen lokálisan és topikálisan hatnak, mint gyulladásgátlók és előnyösen kedvező viszonyt mutatnak a lokálistól a szisztémás gyulladásgátló hatásig, mint ahogy ez a farmakológiai standard tesztekből levezethető. Az erős lokális és topikális gyulladásgátló hatás következtében a termékeket előnyösen alkalmazhatjuk a legkülönbözőbb eredetű gyulladásos dermatózisok kezelésére állat- és humángyógyászatban, szuszpenzió, kenőcs, krém, oldat, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
