180788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kartikoid-17-alkil-karbonátok előállítására
5 180788 spray stb. formájában. Az emberi és állati betegségek kezelésénél 0,025—1%-os koncentrációtartomány jöhet szóba. Különösen ki kell emelni a lokális és topikális terápiás formánál, hogy a lokális és szisztémás gyulladásgátló hatás kedvező aránya miatt nagydózisú és hosszantartó terápiánál is gyakorlatilag csekély szisztémás mellékhatás előidézése mellett alkalmazható. Ezenkívül a találmány szerint előállított termékek lényegesen jobb stabilitást mutatnak savakkal szemben, mint az alapul szolgáló ciklikus kortikoid-17,21- -ortokarbonátok. Ez a lény igen döntő a terápiás felhasználás szempontjából. Példák Az olvadáspontokat Tottoli (Büchi cég) készüléken határoztuk meg és nem korrigáltuk. Az IR-spektrumokat káliumbromidban rácsspektrográfon mértük (Perkin-Elmer 521). Csak a jellegzetes sávokat tüntettük fel. Az UV-spektrum felvétele metanolban történt Beckman DK 1 A spektrográífal. A tömegspektroszkópikus vizsgálatokat pedig MS9 (AEI cég) készüléken végeztük. A vékonyrétegkromatografáláshoz Kieselgel F254 (Merck cég) készlemezeket használtunk. Ha nincs egyébként feltüntetve, akkor futtatószerként metilénklorid : metanol 19: 1 elegyét alkalmaztuk. Mindig egyszer hívtunk elő. A foltokat 10%-os metanolos kénsavval történő beszórással, valamint 100C°-ra történő felmelegítéssel tettük láthatóvá. Az R. értékeket mindig viszonylagosan kell érteni. Az oszlopkromatografáláshoz Kieselgel 60-at [szemcsenagyság 0,063—0,2 mm (Merck cég)] használtunk. 1. példa a) 1 g prednizolon-17-etilkarbonát-21-metánszulfonát 20 ml abszolút dimetilformamiddal készített oldatát 2,2 g száraz lítiumkloriddal elegyítjük és nitrogén-atmoszférában 2 óra hosszat 100C°-on kevertetjük. A reakcióoldatot 150 ml konyhasót tartalmazó vízbe öntjük, majd metilénkloriddal alaposan extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban történő desztillációval az oldószert eltávolítjuk. 1,2 g habot kapunk, amelyet 30 g kovasavgélen (oszlop méretei: 2,5 x 10 cm) metilénkloriddal kromatografálunk. A vékonyréteg-diagram szerint messzemenően egységes R(.-értéket (=0,60) mutató eluátumokat egyesítjük és desztillálással az oldószert eltávolítjuk. A maradékot metanol-diizopropiléter-elegyből átkristályosítjuk és termékként 690 mg 21-dezoxi-prednizolon-17-etilkarbonát-21- -kloridot kapunk. Op.: 167- 169 C°. Jellegzetes IR-sávok: 3520, 3430. 1740, 1725. 1650. 1270 cm Tömegspektrum: M* =450 Vékonyrétegkromatográfia: R = 0,60 UV: í.röax = 238 nm; e = 15 100 Beilstein-próba: pozitív b) Azonos adatokkal rendelkező, la. példa szerint kapott eljárási termékhez jutunk, ha prednizolon-17-etiI-karbonát-21-metánszulfonát helyett ekvimoláris mennyiségű prednizolon-17-etilkarbonát-21-toluolszulfonátot vagy -21-(p-klór-benzolszulfonátot használunk és azonos módon hajtjuk végre a reakciót és a feldolgozást. 2. példa Az la. vagy 1b. példa szerinti reakciót hajtjuk végre, de lítiumklorid helyett ekvimoláris mennyiségű lítiumbromidot használunk és az ott megadott módon reagáltatjuk egymással a reagenseket és a feldolgozás is ugyanúgy történik. Kristályosítás után, melyet metanol és éter elegyéből végzünk, 490 mg 21-dezoxi-prednizoIon-17-etilkarbonát-21- -bromidot kapunk. Op.: 164— 166 C°. Jellemző TR-sávok: 3440, 1730, 1655, 1610, 1270 cm 1 Vékonyrétegkromatográfia: Rf = 0,63 UV: X.max = 238 nm; e = 14 750 Beilstei í-próba? pozitív 3. pé da 2,3 g prednizolon-17-etilkarbonát-21 -(p-klórbenzolszulfonát) 46 ml abszolút etilmetilketonnal készített oldatát 460 mg nátriumjodiddal elegyítjük. Az elegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, mintegy 30 perc múlva kicsapódást figyelünk meg és 450 ml konyhasót tartalmazó vízbe ke verjük az elegyet, majd metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószer ledesztillálása után habos maradékot kapunk, melyet dietiléter hozzáadásával kristályosítunk. 2,1 g amorf 21 -dezoxi-prednizolon-17-etilkarbonát-21 -jodidot kapunk. Jellemző IR-sávok: 3400, 1730, 1650, 1610, 1270 cm '' UV: 7.max = 238 nm; s= 15 150 Vékonyrétegkromatográfia: Rf = 0,50 (futtat jelegy = toluol : metanol : aceton = 80 : 20 : 5) Analízis: Jód: számított: 23,4% talált: 21.6% 4. példa 21 -Dezoxi-21 -fluor-prednizolon-17-etilkarbonát 1 g prednizolon-17-etilkarbonát-21 -metánszulfonátot előzőleg 35 percig szobahőmérsékleten kevertetett 145 ml 18- -korona-f és 190 mg káliumfluorid 8 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához adunk. Ezután nitrogén-atmoszférában 8 óra hosszat 80 C°-on kevertetjük az elegyet. A lehűtés után a reakcióelegyet 50 ml vízbe keverjük és metilénkloriddal extrahíljuk, vízzel többször mossuk, az oldószert ledesztilláljuk és az 1. példában leírt módon a terméket kromatográfiásan tisztítjuk és a vékonyrétegkromatográfiásan egységes eluáti m-maradékot metanolból és diizopropiléterből átkristálycsítjuk. 310 mg 21 -dezoxi-21 -fluor-prednizolon- 17-etilkarhonátot kapunk. Op.: 170 C°. IR-sávok: 3520, 1735, 1720, 1650, 1270 cm 1 UV: Xmax = 238 nm, e = 1480 Prednizolon-17-etilkarbonát-2 l-(p-klórbenzol-szulfonát) előállítása 3 g prednizolon-17-etilkarbonát 35 ml vízmentes acetonnal és 12 m! vízmentes piridinnel készített oldatához 0 C°-on 1,8 g p-klói benzolszulfonsavklorídot adunk. 20 óráig kevertetjük az elegyet 0—22 C°-on, miközben a hőmérsékletet lassan emelkedni engedjük. Az elegyet vízbe öntjük, a kiváló olajat leszűrjük és metilénkloridban vesszük fel, majd mossuk és az oldószert vákuumban bepárlással eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen (4x 14cm-es oszlop) metilénkloriddal eluálva kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatográfiásan tiszta frakciókat (R = 0,60) egyesitjük és etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. 2,6 g prednizolon-17-etilkarbonát-21-(p-klórbenzolszulfonát)-ot kapunk. Op.: 188 C°. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
