180785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-beninzoxazolin-ixi- vagy -tioecetsav-származékok előállítására
180785 12 Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati készítmények formájában, orálisan (például tabletták vagy kapszulák formájában), parenterálisan (így steril oldatok vagy szuszpenziók formájában), illetve egyes esetekben intravénásán (steril oldatok formájában) adjuk be a betegeknek. Az (I) általános képletű szabad savakat gyógyászatilag alkalmazható sóik formájában is felhasználhatjuk a gyógyszerkészítmények előállításához. E sók adott esetben a szabad savénál kedvezőbb jellemzőkkel, például stabilitással, kristályosodási készséggel, oldhatósággal stb. rendelkeznek. Az orálisan adagolható kompozíciók a hatóanyagot például közömbös hígítószerekkel vagy fogyasztásra alkalmas hordozóanyagokkal elegyítve tartalmazhatják. E kompozíciók előállítása során a hatóanyagokat megfelelő gyógyszerészeti hordozó- és/vagy segédanyagokkal elegyítjük, majd az elegyből orális adagolásra alkalmas gyógyszerformákat, például tablettákat, ostyatokos készítményeket, kapszulákat, elixíreket, szuszpenziókat, szirupokat, rágótablettákat, rágógumikat és hasonlókat készítünk. Az orálisan adagolható gyógyszerkészítményeknek legalább 0,5% hatóanyagot kell tartalmazniuk. A kompozíciók hatóanyagtartalma - az adott kompozíció típusától függően - széles határok között változhat. Az egyes dózisegységek általában 4—70 súly% hatóanyagot tartalmaznak. A dózisegységek hatóanyagtartalmát a mindenkori gyógyászati célnak megfelelően változtatjuk. Az orálisan adagolható dózisegységek előnyösen dózisegységenként körülbelül 1,0—300 mg hatóanyagot tartalmaznak. A tabletták, pirulák, kapszulák, ostyatokos készítmények és hasonló kompozíciók előállításához adott esetben például a következő segédanyagokat használhatjuk fel: kötőanyagok, így mikrokristályos cellulóz, tragakantagumi vagy zselatin, hordozóanyagok, így keményítő vagy laktóz, szétesést elősegítő anyagok, így alginsav, Primogel, kukoricakeményítő és hasonlók, lubrikánsok, így magnéziumsztearát vagy Sterotex, csúsztatószerek, így kolloid szilíciumdioxid, édesítőszerek, így szacharóz vagy szacharin, ízesítőszerek, így borsmenta, metilszalicilát vagy narancs-esszencia és hasonlók. A kapszulás készítmények a felsorolt segédanyagokon kívül folyékony hordozóanyagokat, például olajokat is tartalmazhatnak. A dózisegységek adott esetben a készítmény fizikai formáját módosító anyagokat, például bevonószereket is tartalmazhatnak. A tablettákra vagy pirulákra például cukor- vagy sellak-bevonatot vagy egyéb bélben oldódó bevonatot vihetünk fel. A szirupok a hatóanyagon kívül édesítőszerként szacharózt, továbbá konzerválószereket, színezékeket és ízesítőanyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények előállításához csak gyógyszerészetileg tiszta, és a felhasznált mennyiségben nem toxikus anyagokat alkalmazhatunk. A parenterálisan adagolható készítmények oldatok vagy szuszpenziók lehetnek. Ezek a kompozíciók minden esetben legalább 0,1% hatóanyagot tartalmaznak. A kompozíciók hatóanyagtartalma általában körülbelül 0,5—30 súly% lehet. A dózisegységek hatóanyagtartalmát a mindenkori gyógyászati célnak megfelelően választjuk meg. A parenterálisan adagolható dózisegységek előnyösen 0,5—100 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az oldatok vagy szuszpenziók előállításához adott esetben például a következő segédanyagokat használhatjuk fel: steril hígítószerek, például injekciós célokra alkalmas víz, nátriumklorid-oldat, stabilizált olajok, polietilén-glikolok, glicerin, propilénglikol vagy egyéb szintetikus oldószerek, antibakteriális adalékanyagok, így benzilalkohol vagy metilparabének, antioxidánsok, így aszkorbinsav vagy nátrium-11-hidrogénszulfit, kelátképző szerek, így etiléndiamin-tetraecetsav, pufferanyagok, így acetátok, citrátok vagy foszfátok, az ozmózisnyomást szabályozó anyagok, így nátriumklorid vagy dextróz, és hasonlók. A parenterálisan adagolható kompozíciókat ampullákba, egyszeri használatra alkalmas fecskendőkbe, vagy több dózisegységet tartalmazó üveg- vagy műanyag-fiolákba töltve hozhatjuk forgalomba. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa a) 31,6 g 2-fluor-benzoilklorid 100 ml diklóretánnal készített oldatához részletekben, 30 perc alatt 26,5 g alumíniumkloridot adunk. A reagens beadagolása után az elegy megsárgul, majd megsötétedik. A sötét elegybe 32 g 2,3-diklór-anizol 50 ml 1,2 diklór-etánnal készített oldatát csepegtetjük. A reagens beadagolása után az elegyet 2 órán át keverjük, majd 100 ml tömény vizes sósavoldat és 100 ml zúzott jég keverékére öntjük. A szerves fázist elválasztjuk és vákuumban bepároljuk, a vizes fázist pedig éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, 10%-os vizes kálium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, végül az étert lepároljuk. A kapott törtfehér, szilárd maradékot éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 74—77 C°-on olvadó 2'-fluor-4-metoxi-2,3-diklór-benzofenont kapunk. Kitermelés: 70%. b) 38,5 g 2'-fluor-4-metoxi-2,3-diklór-benzofenon, 34,7 g alumíniumklorid és 250 ml benzol elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 100 ml tömény vizes sósavoldat és 100 ml jég keverékébe öntjük. A kétfázisú elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A szilárd maradékot hexánnal eldörzsöljük, és a kapott szilárd anyagot éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 128—131 C°-on olvadó 2,3-diklór-4-hidroxi-2'-fluor-benzofenont kapunk. Kitermelés: 89%. c) 31,8 g 2,3 diklór-4-hidroxi-2'-fluor-benzofenon és 15,3 g hidroxilamin-hidroklorid 150 ml piridinnel készített oldatát 64 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a piridint vákuumban lepároljuk, és a maradékhoz 5%-os vizes sósavoldatot adunk. A savas oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, szárazra pároljuk, és a kapott szilárd maradékot vizes etanolból átkristályosítjuk. 168—175 C°-on olvadó 2,3-diklór-4-hidroxi-2'fluor-benzofenon-ocimot kapunk. Kitermelés: 96%. d) 18,4 g 2,3-diklór-4-hidroxi-2'-fluor-benzofenon-oxim és 3,6 g nátriumhidrid 120 ml dimetilformamid és 120 ml benzol elegyével készített oldatát 3 órán át 80—85C°-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd az elegybe 11,0 g brómecetsav-etilészter 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. A reagens beadagolása után az elegyet 30 percig keverjük, majd a nátriumhidrid fölöslegét vízzel elbontjuk. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, szárazra pároljuk, és a szilárd maradékot 95%-os etanolból többször átkristályosítjuk. 102—104C°-on olvadó tiszta {[7-klór-3-(2- fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 48%. Elemzés a C17H13C1FN04 képlet alapján: számított: C: 58,38%, H: 3,75%, N: 4,01%; talált: C: 58,11%, H: 3,62%, N: 3,86%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
