180739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikus oxim-éterek előállítására

4

180739*-halogenideket, kénsavat, maleinsavat, foszforsavat, citromsavat, borkősavat, ecetsavat, propionsavat, fumársavat, almasavat, metán-szulfonsavat stb. Kvaterner-ammónium-vegyületek előállítására az (I) általános képletű vegyületeket nitrogénatom kvaternerezésére 5 alkalmas alkil-halogenidekkel vagy metán-szulfonsav-3- 'f .;3 >■

A helyi érzéstelenítő hatást TRUANT, D’AMATO [Ifruant, A. P. d’Amato: Cit, Truant, A. P., Wiedling, S.: Acta Chirurg. Scand. 116, 351 (1958)] módszerével vizsgáltuk patkány N. inshiadicusán. Referens anyagként lidocáint alkalmaztunk. A 3. táblázatban feltüntetjük a 0,25%-os koncentráció alkalmazásánál mért hatástar-észterrel reagáltatjuk.

Vizsgálataink során az (I) általános képletű vegyületek kis toxicitásuk mellett több teszten bizonyultak biológiailag aktívnak. Ezen biológiai hatások közül a legje- 10 lentősebbek a nikotinletalitás-gátló, helyi érzéstelenítő és fájdalomcsillapító hatás, amelyet egyes vegyületeknél vérnyomás-csökkentő, MES- (maximális elektroshock) és tetracorgörcs-gátló, gyomorszekréció-gátló és motilitás-gátló hatás egészít ki. 15

Az akut toxicitás vizsgálatát CFLP törzstenyészetből származó, mindkét nembeli fehér egerekkel végeztük.

Az állatok súlya 18—24 g volt. Anyagainkat ip. és per. os. 20 ml/kg volumenben adagoltuk. Kezelés után 4 napos megfigyelést végeztünk. A toxicitási adatokat 20 grafikus módszerrel határoztuk meg, és az 1. táblázatban ábrázoljuk.

1. táblázat

Vegyület

(példa)

LD50, mg/kg

ip.

per. os.

í.

135

580

2.

. 82

300

3.

100

430

4.

110

400

5.

240

1300

6.

225

1500

7.

330

1600

8.

230

1450

9.

200

3000

10.

160

1800

11.

110

2000

12.

250

3000

13.

110

510

14.

310

1600

15.

200

3000

16.

275

3000

A nikotinletalitás-gátlást fehér egéren STONE [Stone, C. A. et al. (1958) Arch. Intern. Pharmacodynamie 117, 419] módszere szerint határoztuk meg. (2. táblázat)

tamot is.

3. táblázat

Vegyület

(példa)

ECso,

%-konc.

Relatív

hatékonyság

Hatástartam,

perc

ö,25/o

i.

0,33

0,52

19

3.

0,20

0,85

31

2.

0,23

0,74

31

11.

0,40

0,50

32

4.

0,15

1,13

31

9.

0,25

0,76

64

Lidocain

0,19

1,00

24

Relatív hatékonyság =

ECjo (standard vegyület) EC50 (vizsgált vegyület).

A fájdalomcsillapító hatást fehér egéren vizsgáltuk Koster, R., Anderson, M., De Beer, E. J., Férd. Proc. 18, 412 (1959) módszerével. A hatást a kontroli-csoport állatainál nyert érték százalékában fejezzük ki. (4. táblázat)

4. táblázat

Vegyület

(példa)

ED50, mg/kg

Terápiás index

í.

320

5

8.

290

■ 5

9.

500

6

5.

250

5,2

3.

45

9

10.

140

13,0

16.

200

15,0

Terápiás index —.

EDjq

A 7. példa szerint előállított vegyület 3, ill. 5 mg/kg-os

2. táblázat

Vegyület

példa

ED50, mg/kg

Terápiás index

i.

120

4,8

7.

155

10,0

11.

270

8,0

15.

190

16,0

16.

150

20,0

14.

70

22,0

9,

150

20,0

Tríhexyphenidil

(Artaije)

40

9,13

Terápiás index = ———.

1 . .. ed5D ■

50 dózisban, altatott macskán 40 Hgmm-es tartós vérnyomás-csökkenést eredményez. A vegyület noradrenalin-antagonista (i. v. ED50=2,3 mg/kg) és izoproterenol-antagonista (i. v. ED50=2,5 mg/kg). Alfa- és béta-receptor-blokkoló hatása mellett csökkenti a carotis 55 occlusios reflexet. Az orthostotikus hypotóniát nem befolyásolja. Éber, normotenziós patkányokon 100 mg/ kg-os per. os. dózisban mindössze 13 Hgmm-es vérnyomáscsökkenést eredményezett.

Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve savaddíciós sóikat vagy kvaterner-ammónium-származékaikat a gyógyszerkészítésben alkalmazott adalék-, vivő- és segédanyagok felhasználásával önmagában ismert módon, főleg antiparkinson, helyi érzéstelenítő és fájdalom- 65 csillapító hatású gyógyszerré alakítjuk. A gyógyszer-2