180729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-amino-dibenzo-pirán származékok előállítására
13 180729 14 származékot, mint a cisz-l-hidroxi-3-(2-heptenil)-9-N-metil-izopropiI-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt dimetiiezve — például alkil-halogén-formiáttal reagáltatva — karbonát képződik, majd lúgos hidrolízissel és szokványos acilezési körülmények között végzett acilezéssel a találmány szerinti megfelelő 9-N-izopropil-acil-amino-hexahidro-dibenzo-piránt állítjuk elő. A találmány szerinti primer és szekunder amipok közvetlenül is átalakíthatok amidszármazékká, ha karbonsavval reagáltatjuk őket alkalmas kondenzálószer, mint N.N-diciklohexil-karbodiimid (DCC), karbonil-diimidazol, N-eioxi-karbonil-2-etoxi-1,2-dihidrokinolin (EEDQ) és hasonlók jelenlétében. Primer amint, mint d-cisz-l-hidroxi-3-izohexil-9-amíno-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-díbenzo[b,d]piránt karbonsavval, mint fenil-ecelsavval reagáltatva DCC jelenlétében kondenzáció következik be és megfelelő 9-fenil-acetamid-származék képződik. A termék könnyen izolálható a reakciókeverék egyszerű leszűrésével es a szűrletből az oldószer eltávolításával. Az említett valamennyi acilező reakcióval kapcsolatban megjegyzendő, hogy a dibenzo-pirán !-hidroxilcsoportján további acilezödés következhet be és így változó mennyiségű l-acil-oxi-9-acil-amino-dibenzo[b,d]pirán jön létre, függően a használt acilezőszer feleslegétől, a reakcióhőmérséklettől, a reakcióidőtől és hasonlóktól. Szükség esetén az 1,9-diacilezett származék például kromatográfiával elválasztható a 9-acil-aminoszármazéktól, vagy pedig az 1,9-diaeilezett származékot gyenge lúggal, mint nátrium-hidrogén-karbonáttal kezelve az 1-acii-oxi-csoport hidrolízis útján iehasad és így kizárólag 9-acil-amino-dibenzo[b,d]piránt kapunk. Mint említettük, az 1-hidroxilcsoportnak a kémiai átalakítás előtti megvédése elhárítja a nem kívánatos mellékrcakció létrejöttét e helyen. Mint említettük, a találmány szerinti 9-amino- és 9-acil-amino-hexahidro-dibenzo[b,d]piránokat szokványos atkilező reakciókkal alkilezve 9-alkil-amino-, illetve 9-N-alkil-acil-amino-hexahidro-dibenzo[b,d]piránokat kapunk. Az alkil-amino-származékokat tovább alkilezhetjük 9-dialkil-amino-származékokká. A 9-alkil-amino- és 9-dialkil-amino-hexahidro-dibenzo[b,d]piránok előállítására szolgáló másik módszer a 9-acil-amino- vagy a 9-diacil-amino-hexahidro-dibenzo[b,d]pirán redukciójából áll. Például egy acil-amino-vegyületet, mint i-hidroxi-3-n-pentil-6,6-dimetil-9-benzoil-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt redukálószerrel, mint diboránnal vagy Iítium-alumínium-hidridde! reagáltatva az amid megfelelő N-alkil-aminná redukálódik; a példában 9-benzil-amino-származékká. A redukciói szokásosan oldószerben, mint dietil-éterbeh vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre, körülbelül 0—80 C hőmérsékleten. A terméket standard eljárásokkal izoláljuk és tisztítjuk. A kapott 9-alkil-amino-dibenzo-piránok szokványos módon acilezhetők vagy tovább alkilezhetők. Például ha l-hidroxí-3-(2-hexenil)-9-butíl-amino-6a,7,8,9,- 10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt fenil-acetil-bromiddal reagáliatunk trietil-amin jelenlétében, az aminocsoport acileződése útján l-hidroxi-3-(2-hexenil)-9-(N-feniI-acetil)-butil-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán képződik. Érthető módon azok a találmány szerinti vegyületek, amelyeknél a gyűrű teljesen telített és nem rendelkezik exociklusos kettőskötésekkel, vagyis azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Z (VI) általános képletű csoportot jelent, epimerek alakjában lehetnek jelen. Például ha egy találmány szerinti oximot kimerítően redukálva 9-amino-hexahidro-dibenzo[b,d]piránt állítunk elő, az ilyen vegyidet jellemzően a 9«-amino- és a 9ß-amino-származékok keverékéből áll. Az epimer keveréket szükség esetén frakcionált kristályosítással, oszlopkromatográfiával, gázfoiyadék-kromatográfiával, nagynyomású folyadék kromatográfiával és hasonló módszerekkel választhatjuk szét. Általában az izomerek szétválasztását csak akkor kíséreljük meg, amikor végterméket kapunk. Például ha optikailag aktív amidot, mint d- vagy I-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heplil)-6,6-dimetil-9oc- vagy -9ß-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,djpiránt akarunk előállítani, előnyösen először a megfelelő, optikailag aktív d- vagy 1-transz-l-hidroxi-3-(l ,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6a,7,8,9,10.- 10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piran-9-on oximját állítjuk elő. Utána az oximot kimerítően redukálva a d- vagy I-transz-l-hidro\i-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9- -amino-6a,7,8,9,10,IOa-hexahidro-6H-dibenzotb,d]pirán epimer keverékét kapjuk. Az epimer aminokat azután acilezzük, például ecetsavanhidrid segítségével, és így a megfelelő acetamidok epimer keverékéhez jutunk. A képződött acetamidok elválasztása optikailag aktív d- vagy !-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimctii-9x-(és 9ß)-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt eredményez. Az ilyen optikailag aktív vegyülcteket előnyösen a szokásosan elfogadott nómenklatúraszabályokat alkalmazva nevezzük el, tekintetbe véve az abszolút sztereokémiái konfigurációt és felhasználva a Fletcher és munkatársai (Nomenclature of Organic Compounds, Advances In Chemistry Series, 126, Am. Chem. Soc. 1974) által ajánlott ft és S terminológiát. Ennek megfelelően egy jellemző optikailag aktív, találmány szerinti vegyület neve 6aft,9ft, löaft-transz-l-hidroxi-3-(i,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetíl-9- -aceiamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6M-dibenzoíb,d]pirán lenne. Az egyszerűség kedvéért a vegyületek elnevezésénél nem alkalmazzuk ezt a nómenklatúrát, de ettől függetlenül a találmány körébe beletartoznak az ilyen optikailag aktív izomerek és racém keverékek. A következő felsorolás különböző jellemző, találmány szerinti vegyiileteket tartalmaz: l-hídroxi-3-n-pentiÍ-ó,6-dimetii-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6EÍ-dibenzotb,d]pirán; l-formil-oxi-3-n-heptil-9-metoxi-imino-6a,7,8,9,lÖ.10a-hexahidro-6H-dibenzo£b,d]pirán; l-"zobutiril-oxi-3-(l-metil-l-hexenil)-6,6-dimetil-9-n-butoxi-imino-6a,7,8.9,lO,lÖa-hexahidro-6H-díbenzo[b,d]pirán ; l-hidroxi-3-(2-decenil)-9-hidroxi-aririno-6a,7,8,9,lÖ,10-a -hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán : 1-hidroxi-3-(l,2-dimetil-oktil)-9-metoxi-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzotb.d]pirán ; l-hidroxi-3-(l,2,3-trimetil-heptíl)-6,6-dimelil-9-amino-6a,7,8,9,I0,í0a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán : dl-cisz-l-hidroxi-3-n-hexil-6,6-dimetil-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán; d-cisz-l-aceto\i-3-(l-etil-pentil)-6,6-dimetil-9--(N,N-dipropionil-amino)-6a,7,8,9,10,lDa-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán ; l-transz-l-hidroxi-3-(l,2-dimetil-heptil)-9-N-etil-amino-6a,7,8,10a-te!rahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán ; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
