180729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-amino-dibenzo-pirán származékok előállítására
15 180729 16 l-hidroxi-3-n-pentiI-6,6-dimeiiI-9-hexanoil-oxi-amino-6a ,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán : l-hidroxi-3-n-oktil-9-acetoxi-etiI-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán; J-acetoxi-3-n-heptil-9-(N-izobutil)-hexánamido-6a,7,8,I0a-letrahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán ; l-hidroxi-3-(l,2-dimetiI-l-hexenil)-6,6-dímetiI-9-N,N-diizopropil-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán ; dl-cisz-1 -liidroxi-3-( 1,1 -dimetiI-pentiJ)-6,6-dimetil-9- -(2-propenil)-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán ; dl-transz-I-hidroxi-3-(l,2-dimetiI-heptil)-6,6-dimetil-9a-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán ; d-transz-l-hidroxi-3-(l,2-dimetiI-l-heptenil)-6,6- -dimetil-9ß-acetamido-6a,7,8,9,l0,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán ; 1-lransz-1-hidroxi-3-(l,l-dimetil-2-hepteniI)-6,6- -dimetil-9a-butiramido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán ; l-hidroxi-3-n-oktil-9-izoheptánamido-6a,7,10,10a-tetrahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán ; dl-cisz- l-propionoxi-3-n-hexil-6,6-dimetil-9--(N-izobuti))-propionamido-6a,7,8,10a-tetrahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán ; l-hidroxi-3-n-hexil-6,6-dimetil-9-N-benziI-amÍTio-6a,7,8,10a-tetrahidro-6H-dibenzo[b,dJpirán-hidrobromid; dl-cisz-l-hidroxi-3-(l,2-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9- -metil-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán-acetát ; dl-cisz-l-acetoxi-3-n-pemil-9-(N-izobutil-N-fenil-etil)-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán ; d-transz-1-hidroxi-3-(3-oktenil)-9-(N-benzil-N-fenil-etiI)-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán-szukcinát ; l-hidroxi-3-izodecil-6,6-dimetil-9-(N-3-butenil)-etil-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán; 1 -hidroxi-3-(1,2-dimetil-hexil)-9-(N,N-dimetil-N-allil)-ammónium-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán-bromid ; 1-hidroxi-3-n-oktil-9-(N-benzoiI)-hexanoil-amino-6a,7,10,10a-tetrahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán; dl-transz-l-hidroxi-3-(l-etíI-butil)-6,6-dimetil-9--(N-etiI)-heptanoil-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán ; dl-cisz-l-hídroxi-3-(1,1-dimetjl-heptil)-6,6-dimetiI-9--(N-3-butini))-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán-hidroklorid. A találmány szerinti (I) általános képletű 9-amino-dibenzo[b,d]pirán-származékok farmakológiailag hatásos új vegyületek. Közöttük számos olyan vegyület van, amelyek emellett közbenső termékekként is használhatók farmakológiailag aktív vegyületek előállításához. A találmány körébe tartoznak azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek legalább egy biológiailag hatásos találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, egy vagy több alkalmas hígítóval, hordozóval vagy kötőanyaggal együtt. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény más, farmakológiailag hatásos anyagot is tartalmazhat. A találmány szerint különösen előnyben részesített gyógyszerkészítmény magas vérnyomás kezelésére alkalmazható. Különösen előnyösek azok a készítmények, amelyek hatóanyagként egy találmány szerinti 9-amidoszármazékot tartalmaznak. A találmány körébe tartozó készítmények a speciális kívánalmaknak megfelelő bármely úton alkalmazhatók. Orális alkalmazáshoz a találmány szerinti vegyületet hordozókkal és hígítókkal, mint dextrózzal, laktózzal, mannittal, kakaóvajjal, etil-Iaktáttal, metil-cellulózzal, kalcium-szilikáttal, burgonyakeményítövel, mikrokristályos cellulózzal, polivinil-pirrolidonnal, kálium-benzoáttal és hasonló kötőanyagokkal keverjük el. E készítmények tablettákká sajtolhatok vagy zselatinkapszulákba tölthetők. A készítmények folyadékokban is feloldhatók, például 10%-os vizes glükózoldatban, izotóniás sóoldatban, steril vízben vagy hasonlóban, és így intravénásán vagy befecskendezéssel alkalmazhatók. Az oldatok szükség esetén liofilizálhatók és steril ampullákban tárolhatók; a Iiofilizált készítményeket használat előtt steril vízben újraoldjuk. Az emberi magas vérnyomás kezelésére alkalmas, különösen előnyben részesített készítmény mintegy 0,01—1,0 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptiI)-6,6-dimetil-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt tartalmaz körülbelül 500 mg hordozóanyaggal, mint szacharózzal vagy keményítővel kombinálva. E készítmények tablettákká préselhetők és a magas vérnyomásban szenvedő betegnek napi 1—4 tablettát adunk be. Mint említettük, a találmány szerinti vegyületek különböző célokra használhatók. A találmány szerinti jellemző vegyületek egy vagy több standard próbában fájdalomcsillapító, depresszió-, szorongás-, zöldhályogellenes, valamint vérnyomáscsökkentő hatást mutattak. Leghatásosabbaknak a 9-amidoszármazékok (ahol az (I) általános képletben R6 és R7 alkanoilcsoportot jelent) bizonyultak, bár más, találmány szerinti vegyületek is farmakológiailag hatásosak. Például a dl-transz-l-hidroxi-3-(1,]-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán ED50-e 2 mg/kg a fájdalomcsillapító hatás vizsgálatára szolgáló egér-farokelrántási próbában, szubkután adva. Hasonlóan a dl-transz-l-hidroxi-3-(l,1-dimetiI-heptil)-6,6-dimeti]-9-hidroxi-amino-6a,7,8,9,10,l0a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán az egér aktivitás-próbájában már 5.0 mg/kg minimális hatásos dózisban (MED) reakciót váltott ki. Ezenfelül a patkány szeptum-károsodását vizsgáló próbában a dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptiI)-6,6-dimetil-9-(N-etil)-acetamido-6a,7,8,9,10,I0a-hexahídro-6H-dibenzo[b,d]pirán MED-értéke 10.0 mg/kg volt. Kutyánál a vérnyomáscsökkentő képesség vizsgálatakor a dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dímetil-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán intravénás MED-je 0,5 izg/kg. Amint a biológiai hatékonysággal kapcsolatos fenti megbeszélésből kitűnik, sok találmány szerinti vegyület használható magas vérnyomás, szorongás, depresszió, fájdalom, zöldhályog és más betegségek kezelésére. így a vegyületek a fenti betegségekben szenvedő ember és állat kezelésére egyaránt alkalmasak. Ezért a találmány magában foglalja az emlősök magas vérnyomásának kezelésére szolgáló eljárást is, mely szerint valamely vérnyomáscsökkentő vegyület hatásos mennyiségét adjuk be a kezelésre szoruló, magas vérnyomásban szenvedő betegnek, vagy magas vérnyomás kifejlődésére gyanús 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
