180729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-amino-dibenzo-pirán származékok előállítására
11 180729 12 jön létre és 9-amido-hexahidro-dibenzo[b,d]piránt kapunk (R? alkanoiicsoportot és R6 hidrogénatomot jelent). A „viszonylag kíméletes körülmények" között az acilezőszert és a 9-amino-dibenzo-piránt megközelítőleg ekvimolekuláris mennyiségben alkalmazzuk és a reakciót mintegy 0—50 C-on hajtjuk végre. A reakcióban savmegkötő vegyületként bázist, mint trietil-amint vagy piridint használunk. Szokásosan alkalmazott acilezőszerek például az 1—7 alkánkarbonsav-halogenidek, fenil-(l—2 szénatomszám ú )al kán karbonsav-hal ogenidek, azidok, anhidridek — beleértve vegyes anhidrideket —, valamint ciklusos anhidridek, mint borostvánkősavanhidrid, glutársavanhidrid, és adipinsavanhidrid. Ciklusos anhidrideket használva olyan találmány szerinti amidokat kapunk, ahol az acilcsoport —CÓ(CHj)nCÖOH képletű. Élőnyös acilezőszerek a halogenidek és a savanhidridek. E reagensek közé tartozik az acetil-kíorid, propionsavanhidrid, hangyasav-ecetsavanhidrid, benzoil-klorid, fenil-aeetil-bromid, heptanoil-jodid, borostyánkősavanhidrid és izovajsavanhidríd. Az acilezést szükség esetén számos szerves oldószer valamelyikében hajijuk végre, beleértve alkoholokat, mint metanolt és ctanolt, halogénezett szénhidrogéneket, mint diklór-metánt és 1,2-dibróm-etánt, étereket, mint diizopropil-étert, dietil-étert és teírahidrofuránt, valamint aromás oldószereket, mint benzolt és toluolt. A „viszonylag kíméletes körülmények között” a monoacilezés általában mintegy 4—72 óra alatt végbemegy és 9-acil-amino-hexahidro-dibenzo-pirán képződik. Például ha dl-cisz-l-hidroxi-3-n-oktil-9-arrtiho-6a,7,8,9,IO,- 10a-hexahidro-6íf-dibcn7o[b,cPpiránt benzolban körülbelül 1 ekvivalens izobutiril-kloriddal I ekvivalens bázis, mint piridin jelenlétében mintegy 2$ rC-on reágáltatunk, monoacilezés következik be és dl-cisz-l-hidroxi-3-n-oktil-9-izobutirami4o-6a,7,8,9,10, !0a-hexahidró-6H-dibenz.ojb,d]piránt kapunk. A 9-acif-ámino-dibenZ'o[b,d]pirán termék könnyen izolálható a reakciókeverék egyszerű vizes .hígításával és a termék vízzel nem elegyedő oldószerrel, mint dietil-éterrel, klófóTotfnmal, diklór-metánna! es hasonlókkal való kivonásával. A kivonatokból az oldószert eítávolitva. például csökkentett nyomáson leporolva a megfelelő 9-acil-amÍho-dibenzo[b.djpiránhoz jutunk, melyet szükség esetén standard módszerekkel, mint kromatográfiával és kristályosítással tovább tisztíthatunk. Azok a 9-acii-amino-dibcrzo-piránok, ahol az acilcsoport —CÖ(Cí42)nCÖOEí képfeiü, közbenső termékekként és farmakológiái hatóanyagokként használhatók. Ha e vegyületeket savhalogenidekké alakítjuk át és a savhalogenideket erős bázissal, mint nátrium-hidridde! reagáltatjuk, ciklizálódás megy végbe és olyan találmány szerinti vegyületeket kapunk, ahol R' és R6 heterociklusos gyűrűt, mint 2,5-dioxi-pirrolidint és 2,6-dioxi-piperidint képez. A 9-amino- és 9-acil-amino-dibenzo[b,d]piránok kimerítő acilezésckor peracileződés következtében 1-acil-oxi-9-diacil-amino-hexahidro-dibenzojb,d]píránokat kapunk. Peracilezés céljából a 9-amino- vagy a 9-acil-amino-hexahidro-dibenzo[b,d]piránt acilezőszer feleslegével, például 2—10 mólfelesleggel reagáltatjuk és a reakciót magasabb hőmérsékleten, körülbelül 60— 150 "C-on hajtjuk végre erős bázis, mini nátrium-hidrid jelenlétében. így például egy dl-cisz-l-hidro\i-3-(2- -he\enil)-9-acetamido-6a,7,S,9,ÍO,10a-he: ahidro-6H-dibenzo[b,d]ptránt mintegy 5 mólfelesiegű pröpionil-bromiddal reagáltalunk nátriüm-hidrid jelenlétében körülbelül 100 °C-on mintegy 72 órán át és így dl-císz-l-propionoxi-3-(2-hexcnií)-9-(N-propionil)-acetaniido-6a,7,8,9,10,10a-hexahtdro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk. A találmány szerinti triacilézett hexahidro-dibenzó-piránok könnyért hidrdlizálhatók vizes bázissal, mint nátrium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal és így monoacilezett származék, azaz 9-acil-amino-hexahidro-dibenzo[b,djpirán képződik. A találmány szerinti diacilezett vegyületek, azaz i-hidroxi-9-N,N-diacihamino-hexahidro-6H-dibenzotb.djpiránok ügy állíthatók elő, hogy a 9-acil-aminoszármazék fenolos 1-hidroxilcsoportját szelektíven megvédjük, és azután tovább acilezzük a 9-amido-nitrogénatonlot. Alkalmas hidroxilvédöcsoport például a benziicsoport és kisszénatomszámú alkilcsöpörtok. E csoportok szükség esetén oldószerben, mint dimetil-formamidban nátrium-íioetiláttal reagáltatva könnyen eliávolithatek. Eéidául a dl-cisz-l-hidroxi-3-n-pentil-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt az 1-hidroxiÍcsopőrton 1 ekvivalens benzil-kloridda! reagáltatva benzilezhetjük. A képződött benzil-éter a 9- -aniinoCsopörfon különleges körülmények között acilezhctő, például propionil-bromíddal és erős bázissal, mint nátrium-hidriddel reagáltatva. A képződött diacilezett származékot hidrogénezéssel vagy nátrium-tioetiláttal reagáltatva díben zi fézTtctjük és így di-cisz-1-hidroxi-3-n-pentil-9-(N-propioni]j-acetanudo-6a,6,7,8,9,10,- 10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk. A találmány szerinti árfiidok előállítására alkalmas más módszer ox Írnok, azaz 9-hidroxi-imino-hexahidro-dibenzoib.djpfránök acilezésébőf áll, Boar és munkatársai eljárása szerint [/, Cherri. Stic.. Perkin 1, 1237 (1975)]. ÉsZerint az o\ifno!í, rríint például l-hidfoxi-3- -izohe'xil-9-ftidroxi-irníno-6a,7,8,'9,fO,10a-hexahrdro-6H-dibé‘nZo[b,d]pffánt valamely szokásosan használt aciíezöszerrel, például 1:—7 szénáfónffszámú alkanoil-hafogeniddel vágy feniI-(T-—2 sZénáfórnszámújalkanoiI-hafogenidde’l reagáltatva acile/élt óxiiüot, azaz l-hidróxi-3-nZohexil-9-acíl-öx:idml'no-6á,7,:8.9,10,Íöa-héxahidro-6H-drbenzö[b,d]pifánt káffttnfc. Á 9-ácil-oxi-iminoszármáZék további acilezéké friaeffézett tetrkhidVo-dibenzö-piránf eredtftényéz, ániefy fúlriyőrnórészt A8 izomer, vagy l-acif-oxr-3-szUbsztitüáft-9-diacil-amino-6a,7,8,9,lÖ,10a-té'tráhidro-6H-tíibenzo[b.d]pfrán. Az ilyen triacilezett származék enyhe hidrolízise az 1-acilcsoport és a 9-aminohelyzetben levő egyik acilcsoport Te hasadásához vezetve a találmány szerinti 9-aeil-amino-fetrahidro-dfbénzo-pír'ábt eredményezi. A találmány szerinti 9-álkil-aminb-díberizo-piránok a printer 9-ammoszármazékokhoz hasonló módon acilezhetók és így a megfelelő 9-K-alkil-acil-árrtin'o-hexahidro-dibenzo-piránokhoz jutunk. Például dl-cisz-I-hid:oxi-3-n-penti!-9-a!lii-amino-6a,7,8,9,l0,10a-hexahidro-6H-dibenzc[b,d]piritm aciíezöszerrel, mint aceril-bromiddai reagáltatva megfelelő 9-N-alkil-acil-aminoszármazékot, azaz dl-cisz-l-hidroxi-3-n-pentil-9-N-allíl-acetamido-6a,7,R,9,10,T0u-hexahidro-6:fí-dibenzo[b,d]piránt kapunk. Hasonló módon a találmány szerinti 9-dialkil-amino-dibenzo-piránok közbenső termékekként használhatók a találmány szerinti, előnyben részesített 9-acil-aminoszármazékok előállításánál. Például egy diáikilezett 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
