180718. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szalicilsavat vagy sóit és gyógyászatilag alkalmas polimert tartalmazó vegyületek előállítására
23 180718 24 5. táblázat Az 5-amino-szalicilsav és anyagcseretermékei maximális koncentrációja a vérszérumban (II. számú kísérlet)3 Vizsgálí hatóanyag !■’Patkány sorszáma Max, konc. a szérumban, nanomól 5—AS A ml SASP í 7,9 2 4,0 3 4,8 Polimerhez kapcsolt X+St 5,6 ±2,1 5-ASA 4 1,8 5 2,6 6 3,0 X±St 2,5 ±0,63 (St) Standard szórás 3 A különbség statisztikusan nem szignifikáns a p^0,05 szinten. Egyetemi hallgatók mérése. D) Gyógyszerkészítmények előállítása A fenti B) pont szerint előállított polimer vegyületből többféle gyógyszerformát készíthetünk, az alábbiaknak megfelelően: Tabletták Három különböző összetételű, tablettázható ókeveréket (T—1, T—2 és T—3) készítünk: T—1 keverék Polimer 5-amino-szalicilsav, amelyet a B) pont szerint állítunk elő 6 6 Laktóz (hígítószer) 3 g 10%-os keményítőpaszta (kötőanyag) T—2 keverék Polimer 5-amino-szalicilsav, amelyet a 1 g B) pont szerint állítunk elő 8 g Karboxi-metil-cellulóz (tapadást gátló szer) T—3 keverék Polimer 5-amino-szalicilsav, amelyet a 2 g B) pont szerint állítunk elő 10,0g 20%-os zselatin-oldat 0,5 g nátriumklorid (kenőanyag) 0,5 g FDC Red 40 színezék 0,005 g. Az egyes keverékeket alaposan összekeverjük granuláló módszerek alkalmazásával, majd 100 és 250 mg súlyú tablettákká sajtoljuk őket. Kapszulák AB) pont szerint előállított polimer terméket vele azonos súlyú mannittal őröljük. A kapott porkeveréket kézzel zselatin kapszulákba (1. méretű, lásd Martin és munkatársai, Remington’s Practice of Pharmacy, 389. oldal, 1956) töltjük. Kúpok 5 g, a B) pont szerint előállított polimer terméket 40 °C-on összekeverünk 30 g folyékony kakaóvajjal, és a kapott szuszpenziót hűtött kúpformákba öntjük. így 10 darab kúpot kapunk, amelyek mindegyike 0,5 g hatóanyagot tartalmaz. Egyéb gyógyszerformák A B) pont szerint előállított polimer vegyületből gyógyászatilag alkalmas oldószerek és szuszpendáló segédanyagok alkalmazásával oldatokat és szuszpenziókat készíthetünk. A készített gyógyszerformákat önmagában ismert módon adhatjuk be az embereknek és az emlősállatoknak. A gyógyszerformák szedésekor terápiásán hatékony dózisban 5-amino-szalicilsav szabadul fel. II. példa 5-Amino-szalicíIsavnak a bélben való leadására alkalmas, poli(N-metiI-vinilamin)-on alapuló polimer vegyületet állítunk elő az X reakcióváltozaton feltüntetett módon. A) A (XXXIb) képletű vegyület előállítása 250 g (3,33 mól) N-metil-amino-etanolt 60 perc alatt hozzácsepegtettünk 691 g (6,77 mól) mennyiségű, 115— 120 'C-on tartott ecetsavanhidridhez. A terméket vákuumdesztillációval különítettük el (fp. 95—98 CC 0,1 Hgmm nyomáson) 93%-os termeléssel, színtelen olaj alakjában. B) A (XXXIc) képletű N-metil-N-vinil-acetamid előállítása A fenti A) pont szerint előállított (XXXIb) képletű vegyületet pirolízisnek vetettük alá oly módon, hogy 642 g (4,04 mól) mennyiséget 1,17 g/perc sebességgel 480 °C hőmérsékleten tartott kvarccsövön vezettünk át. A 3,5 cm átmérőjű és 40 cm hosszúságú kvarccső Pyrex üveg spirálokkal volt rríegtöltve. A pirolízishez 400 ml/perc sebességű argongáz áramot alkalmaztunk. A nyers pirolizált terméket (amely 629 g sötétnarancs színű olaj volt) desztilláltuk. 119 g (1,20 mól, 29,8%)N-metil-N-viniI-acetamidot kaptunk, fp. 72 °C/20 Hgmm. C) A (XXXId) általános képletű poli(N-metil-N-vinil-acetamid-előállítása Keverővei, felül argongáz-bevezetővel ellátott visszafolyató hűtővel és belső hőmérővel szerelt 2 literes, háromnyakú lombikba bemértünk 99,0 g (1,00 mól) desztillált N-metil-N-vinil-acetamidot, 3,28 g (0,02 mól) AIBN-t [azo-bisz(izobutironitril)] és 900 ml, alaposan gázmentesített vizet. A lombikot jól átöblítettük argongázzal, és 24 órán át 65 C-os fürdőben tartottuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (szilíciumdioxid adszorbens, etilacetát futtatószer) azt mutatta, hogy monomer nem volt jelen (Rf =0,47). Analízis céljára kivettünk 4,0 ml mintát, az elegy többi részét közvetlenül felhasználtuk a D) pont szerinti reakcióhoz. A mintát gélpermeációs kromatográfiának vetettük alá, és megállapítottuk, hogy a polimer molekulasúlya 1,6 x:105. Analízis a (C5H9NO)n képlet alapján: számított: C 60,54%, H 9,15%, N 14,12%; talált: C 59,96%, H 9,49%, N 13,95%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
